新しい論文によると、細胞がMECP2遺伝子を「読み取る」方法を変える遺伝学的手法は、レット症候群の人々の破壊されたタンパク質のレベルを上げるのに役立つ可能性がある 勉強。
レット症候群は、脳機能に重要な数千の遺伝子を制御する X 染色体遺伝子である MECP2 の遺伝子変化によって引き起こされます。一部の変異体は MECP2 タンパク質の生成を完全にブロックしますが、他の変異体は欠陥のあるバージョンまたはそれより少ないバージョンをコードします。この症状は主に女児に影響を及ぼし、自閉症と診断されることもよくあります。この症候群を持つ男児は通常、幼児期までに死亡します。
現在 遺伝子治療のアプローチ ウイルスを使用して MECP2 の自己制御コピーを配信し、過剰生産を制限します。しかし、これらのベクターは、注射部位近くの脳細胞のごく一部にしか到達しません。 MECP2は脳全体で活性化しているため、研究者はタンパク質レベルをより広範囲に安全に上昇させることができる他の戦略を模索していると研究者は述べています フーダ・ゾグビベイラー医科大学の分子遺伝学および人類遺伝学の教授。
ゾグビ氏と彼女のチームは、通常、遺伝子内のヌクレオチド配列の塊を切り取る細胞のスプライシング機構に、MECP2 遺伝子の小さなセグメントをスキップさせるよう促した。この調整により、マウスの MECP2 タンパク質生産が増加しました。レット症候群の人々に由来するニューロンでは、MECP2 遺伝子の同じ小さなセグメントを削除すると、この状態の特徴の一部が部分的に修正されました。
「これは非常に賢い研究です」と彼は言う ウォルター・カウフマンエモリー大学医学部のヒト遺伝学の非常勤教授だが、研究には関与していない。
セルが e1 バージョンを好むように促すため、 より効率的にタンパク質に翻訳されるZoghbi と彼女のチームは、野生型マウスの MECP2 のエクソン 2 を削除しました。その結果、細胞はより多くのe1型を生成し、改変マウスの脳内のMECP2タンパク質レベルが最大60パーセント上昇した。
X染色体を1本だけ持つ雄マウスは増加によく耐え、不安様行動のわずかな増加などの軽度の副作用のみを示した。レット症候群の女の子と同様に、正常または変化した MECP2 を発現する細胞が混在している雌マウスは、明らかな行動上の困難を示さなかった。
それは、タンパク質自体について、たとえ小さなレベルの変化でも大きな違いを生む可能性があることを私たちに教えてくれました。
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— ハリニ・ティルマラ
次に研究者らは、さまざまなレット関連変異を保有する人々の幹細胞から成長させたニューロンでこのアプローチをテストしました。 MECP2 の安定性と DNA 結合能力の両方を低下させる G118E 変異を持つニューロンでは、エクソン 2 を欠失させるとタンパク質レベルが正常近くに回復し、ニューロンの機能的および構造的特性が改善されました。これらのニューロンの破壊された遺伝子の最大 65 パーセントは、MECP2 レベルの上昇後に部分的な回復を示しました。より破壊的な変異体を保有するニューロンでは、MECP2 の上昇はわずかしかありませんでしたが、影響を受けた数百の遺伝子全体の遺伝子活性は依然として正常に近づきました。
変化したタンパク質の適度な増加によるこのような強力な効果を見るのは「非常に刺激的だった」と研究研究者は言う ハリニ ティルマラゾグビの研究室の元大学院生。 「この研究は、タンパク質自体について何かを教えてくれました。たとえ小さなレベルの変化でも大きな違いを生む可能性があるということです」と彼女は言います。
研究チームはまた、エクソン2の近くに結合して、それが最終的なmRNAに含まれるのを防ぐアンチセンスオリゴヌクレオチドに似た分子も開発した。このエクソンスキッピングアプローチにより、野生型マウスの MECP2 の e1 型レベルが増加しました。チームは今月初めにこの調査結果を報告した 科学トランスレーショナル医療。
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アウフマンはこの戦略を次のように例えています。 エクソンスキッピングアンチセンスオリゴヌクレオチド デュシェンヌ型筋ジストロフィーに使用され、症状を治癒させるわけではありませんが、より短くてもまだ機能するタンパク質を生成することにより、重度の型をより軽度の型に変換します。 Rett のアプローチも同様に、多くの MECP2 亜種をより実行可能にする可能性があると彼は言います。
ただし、この戦略は、変異体に何らかの残留 MECP2 タンパク質機能が関与している人々にのみ適用されます。変異体によってタンパク質またはその活性が完全に除去されているものには機能しません。 「そこは、私たちにはどうすることもできません」とゾグビは言います。レット症候群患者の約 65 パーセントが依然として何らかの残存機能を持つタンパク質を生成していることを考慮すると、これらの人々の多くがこのアプローチから恩恵を受けるだろうと彼女は推定しています。
このアイデアはレット症候群を超えて広がる可能性もあるとゾグビ氏は言う。原理的には、遺伝子の異なるバージョンが異なる効率でタンパク質を生成する他の遺伝的状態にも同様の戦略を使用できます。
人間のニューロンとマウスにおける概念実証は、さらなる研究を正当化するのに十分強力であると、 ムリガンカ・スルマサチューセッツ工科大学の神経科学教授だが、この研究には関与していない。 「これは非常に創造的なアプローチです」と彼は言います。
しかし、これまでの結果は確立されたレットモデルではなく、健康な動物での実験から得られたものであるため、エクソンスキッピングアプローチがこの症状を患っている人々をどの程度助けることができるかは依然として不明であるとサー氏は言う。
他の戦略 – たとえば 去年報告された MECP2レベルの上昇を抑えるために小さなRNAスイッチを使用する方法は、すでに臨床試験中であり有望性が示されているが、新しいアプローチは「道のりは長い」と彼は言う。
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#エクソンスキッピングアプローチにより重要なレット症候群タンパク質のレベルが上昇
2026-03-20 04:00:00