20年以上にわたり、科学者たちはCD40アゴニスト抗体として知られる一群の抗がん剤を研究してきました。初期の実験では、これらの治療法が免疫系を強力に活性化し、がん細胞の破壊を助ける可能性があることが示唆されました。しかし、人々の結果は残念なものでした。臨床試験ではわずかな効果しか示されず、その薬は広範な炎症、危険なほどの血小板レベルの低下、肝障害などの重篤な副作用を引き起こすことが多かった。これらの反応は比較的低用量でも発生しました。
2018年、ロックフェラー大学のジェフリー・V・ラヴェッチ率いる研究者らは、 報告されました 潜在的な突破口。研究チームは、有害な副作用を軽減しながら有効性を向上させるために、CD40 アゴニスト抗体を再設計しました。彼らの研究は、人間に見られる主要な免疫経路を模倣する特別に操作されたマウスに依存していました。この心強い発見は、この治療法が異なる方法で提供された場合、人々により効果をもたらす可能性があることを示唆しました。
次のステップは、患者を対象にその薬をテストすることでした。
初期の臨床試験で腫瘍の縮小と寛解が示された
2141-V11と呼ばれるこの改良薬の第1相臨床試験の結果が、Cancer Cell誌に発表された。研究に参加した12人のうち、6人の患者で腫瘍が縮小した。それらの患者のうち 2 人は完全寛解を経験しました。これは、癌が完全に消失したことを意味します。
「これほど少数の患者でこのような大幅な縮小が見られ、完全寛解さえ見られるのは非常に注目に値することです」と、ラヴェッチ大学レナード・ワグナー分子遺伝学・免疫研究所の客員助教授であり、記念スローン・ケタリングがんセンターの腫瘍内科医でもある筆頭著者のフアン・オソリオ氏は言う。
研究者たちはまた、何か異常なことを観察しました。この治療は、薬剤を注射された腫瘍に影響を与えるだけではありませんでした。体の他の場所にある腫瘍も免疫細胞によって縮小または排除されます。
「局所的に注射しても全身的な反応が見られるこの効果は、臨床治療ではあまり見られないものです」とラヴェッチ氏は指摘する。 「これも私たちの裁判から得られた、非常に劇的で予想外の結果です。」
改変された CD40 抗体の仕組み
CD40 は特定の細胞の表面に見られる受容体であり、腫瘍壊死因子 (TNF) 受容体スーパーファミリーに属します。これらの受容体は主に免疫細胞に存在します。 CD40 が活性化されると、より強力な反応を開始するように免疫系に信号を送り、抗腫瘍免疫を誘発し、がんを標的とする T 細胞を生成するのに役立ちます。
2018年、ラヴェッチ氏のチームは、理事ジュリアン・ロバートソン氏が設立し、ブラック・ファミリー財団が継続するロックフェラー治療開発基金の支援を受けて、抗体2141-V11を開発した。再設計された抗体はヒト CD40 受容体にしっかりと結合し、特定の Fc 受容体と相互作用することで架橋を改善するように修飾されました。臨床研究では、新しいデザインが腫瘍に対する免疫攻撃を引き起こすのに約10倍効果的であることが示されました。
研究者はまた、薬の投与方法も変更しました。従来、CD40 療法は静脈内注入によって行われてきました。 CD40 受容体は体全体に存在するため、多くの健康な細胞が薬物を吸収し、有毒な副作用を引き起こす可能性があります。
代わりに、チームは治療薬を腫瘍に直接注入した。
「それを行ったところ、軽度の毒性しか確認されませんでした」とラヴェッチ氏は言う。
これらの発見は、安全な開始用量を決定し、治療が患者にどのように作用するかをより深く理解することを目的とした第 1 相臨床試験の基礎を築きました。
一部の患者では腫瘍が消失する
6人の患者は全身の腫瘍縮小を示した。 2 人の患者が完全奏効を達成しました。これは、検出可能なすべての癌が消失したことを意味します。
がんが消失した2人の患者は、それぞれ黒色腫と乳がんを患っていた。どちらのがんも悪性度が高く、再発しやすいことで知られています。
「この黒色腫患者は脚と足に数十の転移性腫瘍を抱えていましたが、私たちは彼女の大腿部に腫瘍を 1 つだけ注射しました」とラベッチ氏は言う。 「その 1 つの腫瘍に複数回注射した後、他の腫瘍はすべて消失しました。同じことが転移性乳がんの患者にも起こりました。彼女の皮膚、肝臓、肺にも腫瘍がありました。そして、皮膚腫瘍に注射しただけでしたが、すべての腫瘍が消失したのがわかりました。」
免疫細胞が腫瘍環境を変える
治療された腫瘍から採取されたサンプルにより、免疫系がどれほど強く反応するかが明らかになりました。
「腫瘍がさまざまな種類の樹状細胞、T細胞、成熟B細胞を含む免疫細胞でいっぱいになり、リンパ節のようなものに似た凝集体を形成していることを見て、私たちは非常に驚きました」とオソリオ氏は言う。 「この薬は腫瘍内に免疫微小環境を作り出し、本質的に腫瘍をこれらの三次リンパ構造に置き換えます。」
三次リンパ構造 (TLS) として知られるこれらの構造は、多くの場合、がん治療の良好な結果と免疫療法に対するより強い反応に関連しています。
研究者らは、薬剤が直接注射されていない腫瘍からもTLSを検出した。
「免疫系ががん細胞を識別すると、免疫細胞は注射されていない腫瘍部位に移動します」とオソリオ教授は説明する。
がん免疫療法の改善を目指す大規模試験
有望な発見により、追加の臨床試験が行われました。ラベッチ氏のグループは現在、スローン・ケタリング記念碑およびデューク大学の科学者と協力して、この療法をさらに評価している。
現在の第 1 相および第 2 相試験では、膀胱がん、前立腺がん、膠芽腫などのいくつかの治療が困難ながんに対する 2141-V11 の試験が行われています。これらの研究には 200 人近くの患者が参加しています。
研究者らは、大規模な試験によって、一部の患者が治療に反応するのに他の患者は反応しない理由と、反応率がどのように改善されるのかが明らかになることを期待している。
たとえば、がんが消失した2人の患者は、試験開始時に両方とも高いT細胞クローン性を示しました。これらの免疫細胞は、がんを殺す上で重要な役割を果たします。
「これは、この薬が機能するために免疫系からのいくつかの要件があることを示唆しており、私たちはこれらの大規模な研究でこれらの特性をより詳細に分析する過程にあります。」
これらの要因を理解することは、研究者が誰が治療の恩恵を受けるかを予測するのに役立つ可能性があります。
「一般に、免疫療法に反応する患者はわずか25～30％です。そのため、この分野での最大の課題は、どの患者が免疫療法から恩恵を受けるかを判断することです。反応の指標や予測因子は何でしょうか?また、反応しない患者を反応する患者にどのように変換できるのでしょうか?」
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2026-03-17 00:22:00