脳への圧力がニューロンを自己破壊させる

脳への物理的圧力がニューロンの自己破壊プログラミングを引き起こすと研究者は報告している。

考え、感じ、話し、動くために、ニューロンは脳と脊髄の電気信号を通じてメッセージを送信します。

この複雑な通信ネットワークは、シナプスによって接続され、グリア細胞によって管理および変更される数十億のニューロンで構築されています。ニューロンが死ぬと、この通信ネットワークが破壊され、この喪失は不可逆的なため、ニューロンの死は感覚喪失、運動障害、認知機能の低下を引き起こします。

ノートルダム大学の研究チームは、ニューロンの喪失を防ぐ方法をより深く理解するために、脳腫瘍によって加えられる圧力などの慢性的な圧迫によって引き起こされるニューロン死のメカニズムを研究しています。

に掲載されました 米国科学アカデミーの議事録、彼らの研究は、慢性的な圧迫が直接的および間接的なさまざまなメカニズムによってニューロン死を引き起こすことを発見しました。この研究は、間接的なニューロン死を防ぐ治療法を特定するための基礎を築くのに役立ちます。

「このプロジェクトのきっかけは、その根底にあるメカニズムを解明することでした。がん研究では、ほとんどの研究者が腫瘍自体に焦点を当てていますが、その間、腫瘍はそこに留まり成長している一方で、腫瘍が生息する臓器に損傷を与えています」と、ノートルダム大学の航空宇宙工学および機械工学の教授であり、この研究の共同筆頭著者であるミーナル・ダッタ氏は言う。

「私たちは、腫瘍が拡大する際に生じるこれらの成長誘発性の機械的力が、脳に損傷が見られる理由の一部であると完全に信じています。」

TIME Lab を率いるエンジニアとして、ダッタは腫瘍の仕組みと微環境、特に不治の脳腫瘍である神経膠芽腫について研究しています。彼女は以前の研究で、腫瘍が周囲の脳に損傷を与えることを発見していました。しかし、腫瘍が圧迫だけでニューロンを破壊するメカニズムを理解するには、ダッタ氏は「筋金入りの神経科学者」を必要とした。

その神経科学者は、ノートルダム大学生物科学部の助教授であり、この研究の共同筆頭著者であるクリストファー・パツケ氏である。 Patzke 氏は人工多能性幹細胞 (iPSC) を利用しています。iPSC は外部ソースから取得されるか、研究室で直接生成されます。胎児組織由来の細胞とは異なり、iPSC はドナーの血液または皮膚細胞を再プログラムすることによって作成されます。iPSC は通常の診察中に収集されることがよくあります。

これらの細胞は胚性幹細胞のように機能し、研究室でニューロンを含む体内のあらゆる種類の細胞に分化または変更できます。

この研究では、iPSC を使用して神経細胞を作成し、脳内でニューロン ネットワークのように動作するニューロンとグリア細胞のモデル システムを開発しました。研究者らは細胞を増殖させ、神経膠芽腫腫瘍の慢性的な圧迫を模倣するためにシステムに圧力を加えました。

細胞を圧縮した後、ダッタ研究室とパツケ研究室の大学院生マクシム・ザロドニューク氏とアンナ・ウェニンガー氏は、それぞれ死んだニューロンとグリア細胞の数を比較した。

「まだ生きているニューロンの多くは、プログラムされた自己破壊シグナル伝達を活性化させています」とパツケ氏は言う。 「私たちは、どの分子経路がこの原因となっているのかを理解したいと考えていました。ニューロンがこの細胞死メカニズムに流れ込むのを防ぐ方法はあるのでしょうか?」

研究者らは、生きた神経細胞およびグリア細胞からのすべてのメッセンジャー RNA の配列を決定して分析することにより、細胞生存率を向上させるストレス適応遺伝子へのシグナル伝達を行う HIF-1 分子の増加を発見し、これが脳の炎症につながることを発見した。この圧迫は、神経炎症反応の一種である AP-1 遺伝子発現も引き起こしました。

どちらの神経学的反応も、神経細胞の損傷と死が進行していることを示しています。

Ivy Glioblastoma Atlas Project からのデータの分析では、実験結果と一致して、神経膠芽腫患者もこれらの圧縮ストレス パターンと遺伝子発現の変化、およびシナプス機能不全を反映していることが示されています。研究者らは、脳の前臨床モデルに適用されたライブ圧縮システムを介して力を模倣することにより、これらの結果を確認しました。

全体として、この発見は、神経膠芽腫患者が認知障害、運動障害、および発作リスクの上昇を経験する理由を説明するのに役立つ可能性があります。さらに、シグナル伝達経路は、研究者が神経細胞死を減らすための薬剤標的として探索する機会を提供します。

「この研究に対する私たちのアプローチは疾患にとらわれないものでした。そのため、私たちの研究は外傷性脳損傷など、脳内の機械的力に影響を与える他の脳病理にも拡張できる可能性があります」とダッタ教授は言う。 「私はメカニズムに全力で取り組んでいます。がんに関してあなたが何に興味を持っているかはともかく、関心のある問題よりも、メカニズムの専門家がそこに座っていて、多くの人はそれを考慮すべきであることさえ知りません。」

圧縮の仕組みとニューロン喪失に対する圧縮の影響は、今後の研究の鍵となります。

「なぜニューロンが非常に脆弱で、圧迫されると死んでしまうのかを理解することは、過度の感覚喪失、運動障害、認知機能の低下を防ぐために重要です」とパツケ博士は言う。 「これが私たちが患者を助ける方法です。」

この研究は、国立衛生研究所とノートルダム寺院のハーパーがん研究所（Harper）から資金提供を受けました。ノートルダム大聖堂からの追加の資金と研究支援は、Berthiaume Institute for Precision Health (Berthiaume)、ゲノミクスおよびバイオインフォマティクス中核施設、研究コンピューティングセンター、組織学中核施設、および統合画像施設によって提供されました。ダッタ氏とパツケ氏はともに、ノートルダム大学のボーラー・パルセーギアン希少疾患センターとウォーレン創薬センターに所属している。

ダッタは、化学・生体分子工学科の兼任教員であり、ノートルダム大学の生物工学および材料科学および工学の大学院プログラムの教員顧問でもあります。彼女は Harper、Eck Institute for Global Health、Berthiaume、NDnano、および Lucy Family Institute for Data & Society に所属しています。

パツケ氏は、ノートルダム大学の生物科学および統合生物医学の大学院プログラムの教員顧問であり、幹細胞および再生医療センターに所属しています。

ソース： ノートルダム大学