メモリアル・スローン・ケタリングがんセンター（MSK）の研究者は、乳がん患者の遺伝子変異がどのように相互作用し、CDK4/6阻害剤と呼ばれる特定の薬剤に対する耐性を促進するかについて重要な発見をした。この発見は、 自然は、腫瘍の遺伝子プロファイルに基づいて特定の治療法に対する耐性を予測し、予防するための新しい戦略を提案しています。
これは、治療に応じたがんの挙動の理解と予測における大きな進歩を意味します。」
ペドラム・ラザヴィ医学博士、医師科学者、メモリアル・スローン・ケタリングがんセンター
ラザヴィ氏は医師兼科学者のサラット・チャンダルラパティ医学博士とともに研究を主導した。この研究の筆頭著者は、MSK乳房トランスレーショナルプログラムの医師科学者であるアントン・サフォノフ医師でした。
「私たちの知る限り、これは、遺伝的変化と腫瘍特異的変化の両方を含む乳がんの完全なゲノム解析によって、治療開始前に耐性の正確な生物学的メカニズムを予測できることを示した最初の例です」とラザヴィ博士は付け加えた。
遺伝子喪失と乳がん治療抵抗性の予測
乳がん患者の多くは、最終的に CDK4/6 阻害剤の組み合わせに対する耐性を獲得します。しかし、約 10% は特定の方法でそうします。彼らのがん細胞は、 RB1。新しい研究では、治療前に患者が耐性を獲得する可能性があるという 2 つの警告サインが見つかりました。
- DNA修復の問題、特に相同組換え欠損（HRD）と呼ばれる問題では、がん細胞が壊れたDNAを適切に修復できません。
- 腫瘍の初期の遺伝子構成。これは、どのがんが遺伝子を失う可能性があるかを医師が予測するのに役立ちます。 RB1 遺伝子。
これらの発見は、高リスク腫瘍を特定し、より個別化された治療決定を導くための道筋を提供します。
この発見に基づいて、EvoPAR-Breast01と呼ばれる世界規模の無作為化第3相臨床試験では現在、CDK4/6阻害剤の代わりにHRDを標的とした治療法を使用する新しいアプローチを最初の治療法としてテストするために患者を登録している。この試験の患者は、新たにER陽性、HRD陽性の転移性乳がんと診断された。
「がんには治療を逃れる無限の方法があるわけではありません」とラザヴィ博士は言う。 「彼らは1つまたは2つのトリックを持つポニーであり、それらのトリックは遺伝的または腫瘍固有の遺伝的特徴によって決定されることがよくあります。彼らの能力を予測できれば、耐性が発生する前にそれを阻止することができます。それがこの試験で私たちがやろうとしていることです。耐性のメカニズムを予測し、できれば患者の転帰を改善することです。」
主な調査結果
この研究では、遺伝（生殖系列）および後天的（体細胞）の遺伝子変化が乳腫瘍の増殖や治療への反応にどのような影響を与えるかを理解するために、5,800人を超えるMSK乳がん患者のデータを分析することが含まれていました。この分析により、次のことが明らかになりました。
- 突然変異を持って生まれた患者は、 BRCA2 遺伝子は、と呼ばれる別の遺伝子に追加の変異を持つ可能性が高くなります。 RB1。
- これらの患者は、標準的な CDK4/6 阻害剤ベースの治療を受けても成績が悪くなります。
- のコピーを 1 つだけ保持する腫瘍 RB1 CDK4/6阻害剤による治療を開始する前に遺伝子が存在すると、完全に進行する可能性がはるかに高くなります。 RB1 損失。
- 根底にある DNA 修復欠陥、特に HRD は、耐性メカニズムをさらに促進します。
- 臨床データによって裏付けられた前臨床モデルでは、PARP 阻害剤と呼ばれる薬剤は、HRD を伴う腫瘍において CDK4/6 阻害剤よりも良好な転帰をもたらしました。
- 重要なのは、一部の腫瘍では DNA 修復機能を回復する「復帰変異」が発生したことです。 HRD が回復すると、これらの腫瘍は CDK4/6 阻害剤に対する感受性を取り戻す可能性があります。これは、PARP 阻害剤を早期に使用すると、初期の転帰が改善されるだけでなく、後に CDK4/6 阻害剤に対する反応性が回復する可能性があることを示唆しています。
研究の背景と成果
この研究は、ラザヴィ博士、チャンダルラパティ博士、その他多くの分野のMSK専門家が主導する、乳がん治療抵抗性を予測し、それに対抗するMSKの広範な取り組みの一環である。
2018年以来、チャンダルラパティ博士とラザビ博士が主導する研究努力により、乳がんがCDK4/6阻害剤に対する耐性を獲得する複数のメカニズムが明らかになりました。 RB1 別の腫瘍抑制因子の機能と変化、 TP53。
この最新の研究で、研究者らは、 BRCA2 突然変異、およびHRDに関連する他の特定の遺伝子は、DNAの問題を引き起こす可能性があり、 RB1 遺伝子も変異する。これは、これらの患者が CDK4/6 阻害剤にうまく反応しない理由を説明しています。両方の腫瘍抑制遺伝子を失うことは、ブレーキが故障した車がバリアを突き破るようなものです。
さらに、研究者らは、HRDによる欠陥のあるDNA修復が独立して感染症の可能性を高めることを示しました。 RB1 変更。例えを拡張すると、これはブレーキラインが擦り切れた車に似ています。最初は機能しているように見えますが、ストレスがかかると特に故障しやすくなります。
「この研究は、私たちに事後的にではなく、積極的に薬剤耐性に対処する機会を与えてくれました」とサフォノフ博士は言う。 「これにより、乳がんの『戦闘計画』を覗き見ることができるようになり、乳がんの一歩先を行くことができるようになります。」
チャンダルラパティ博士の研究室で行われた一連の実験室実験では、共同筆頭著者のミンナ・リー医学博士が、以下の患者由来の異種移植モデルを使用しました。 BRCA2-変異型乳がん。彼女は、CDK4/6 阻害剤がこれらの腫瘍にはあまり効果がなく、これらの腫瘍は腫瘍を失う傾向があることを発見しました。 RB1 治療中の遺伝子。
これらの検査結果は、医師が患者を観察していたことを裏付け、説明しました。つまり、これらの治療が失敗したのには生物学的な理由があったということです。重要なことに、チームは国際的な研究パートナーと協力して、HRD陽性腫瘍においてPARP阻害剤がCDK4/6阻害剤よりも一貫して効果があることを示した。
DNA修復に問題がある（HRD陽性）患者にCDK4/6阻害剤の代わりにPARP阻害剤を最初に投与することを、実験室での証拠が強く支持している。
ゲノム、実験室、臨床の証拠が集約されたことにより、世界第 3 相 EvoPAR-Breast01 臨床試験の開始が迅速に承認されました。
「これは、私たちのプログラムの強みと、私たちの発見をいかにして医療を変える可能性のある臨床試験に非常に迅速に応用できるかを浮き彫りにしています」とラザヴィ博士は言う。 「早期の臨床証拠を開発することなく、トランスレーショナルデータが第 3 相試験に直接移行できるほど説得力のある例は多くありません。」
「この研究は、臨床観察と厳密な実験室モデリングを統合することがいかに重要であるかを強調しています」とチャンダルラパティ博士は言う。 「患者由来のモデルや操作された細胞株のデータから生成された仮説を検証できるため、相関関係を超えて生物学的因果関係を確立することができます。これにより、患者ケアを有意義に変える試験を設計する自信が得られます。」
この試験では、選択性の高いPARP阻害薬サルパリブとホルモン療法カミデストラントの併用が、標準治療のCDK4/6阻害薬とホルモン療法よりも効果的かどうかを評価する。
重要な研究パートナー
ラザヴィ博士とMSKチームは、MSKのトランスレーショナルリサーチプログラムに参加した数千人の患者に心からの感謝の意を表した。臨床データとゲノムデータを提供するという彼らの意欲によってこの研究が可能となり、研究者が生物学的発見をより情報に基づいた治療アプローチに変換できるようになりました。
チームは、MSK の Last Wish プログラムに参加した 1 人の患者に特に感謝しています。MSK の Last Wish プログラムは、科学的発見を進めるために組織サンプルを収集して保管する迅速研究解剖プログラムです。
「私の患者の一人が、人生の終わり近くに、重要なことについて話し合うために私を病院に電話してきました」とラザヴィ医師は思い起こす。 「残念なことに、私が到着したときには彼女はすでに意識を失っていたが、両親は彼女が『彼がこの件について研究していることは知っている。私の死後も手伝いたい』と言っていたと語った。」彼女が最終的に提供した腫瘍サンプルとそこから導き出されたモデルは、私たちの発見を検証し、この研究を現実にするために重要であることが判明しました。」
ラザヴィ博士はまた、成功には強力な学界と産業界の協力が不可欠であると強調した。 「私たちの科学的証拠の強さを認識し、この戦略を世界的な第3相試験へと断固として前進させようとするアストラゼネカの協力者に感謝しています」と彼は言う。 「このようなパートナーシップは、私たちの科学的発見を効率的かつ責任を持って患者に届けるために不可欠です。」
重要なポイント
- MSKが実施した研究により、特定の遺伝的および腫瘍特異的遺伝子変化が転移性乳がんにおいてCDK4/6阻害剤に対する耐性をどのように促進するのかについての重要な洞察が明らかになりました。
- 遺伝性の突然変異を持つ患者 BRCA2 遺伝子がさらに変異を起こす可能性が高くなります。 RB1 遺伝子。これらの患者は、CDK4/6 阻害剤によく反応しないことがよくあります。
- 単一コピーを保持する腫瘍 RB1 治療前の方が完全に進行する可能性がはるかに高い RB1 CDK4/6阻害剤治療による損失。
- これらの発見に基づいて、研究者らは、HRD陽性腫瘍を有する乳がん患者には、HRD陽性腫瘍を有する乳がん患者の多くが含まれると提案している。 BRCA1、 BRCA2または PALB2 変異は、耐性を遅らせたり予防したりするために、初期治療としてCDK4/6阻害剤ではなくPARP阻害剤で治療する必要があります。
- 現在患者を登録している EvoPAR-Breast01 試験は、この新しい最前線の戦略をテストすることを目的としています。
ソース：
参考雑誌:
1772780000
#MSK相互作用する変異が乳がんをどのように防御するかを解明
2026-03-06 06:23:00