三次元イメージングにより、膵臓がんの初期段階で神経線維が腫瘍関連線維芽細胞と積極的に連携し、疾患の進行を促進する自己強化微小環境を作り出していることが明らかになりました。
膵臓がんは、依然として最も致死性の高い悪性腫瘍の 1 つです。その主な理由は、早期段階での検出が困難であり、従来の治療法に抵抗することが多いためです。したがって研究者らは、腫瘍の形成と進行を妨害するための代替戦略を模索し続けてきた。神経系は癌の転移に長年関与していると考えられてきましたが、膵臓癌発症の初期段階に対する神経系の寄与はこれまで十分に解明されていませんでした。
「知られている現象の1つは、『神経周囲浸潤』と呼ばれるものです」と、コールド・スプリング・ハーバー研究所のデビッド・トゥブソン教授の研究室の博士研究員であるジェレミー・ニグリ博士は語った。
「これは、がん細胞が神経内を移動し、転移の手段として神経を利用することを意味します」と彼は言う。
Nigriらは今回、神経系が、明白な腫瘍が形成される前であっても、膵臓がんの発生において初期の積極的な役割を果たしているという証拠を報告した。
研究チームは、高度な三次元（3D）イメージング手法を使用して、筋線維芽細胞性がん関連線維芽細胞またはmyCAFとして知られる腫瘍促進線維芽細胞の集団が、神経線維を前癌状態の膵臓病変に積極的に引き付けることを実証した。線維芽細胞と神経細胞は一度存在すると、協力して悪性腫瘍の増殖に有利な微環境を生成します。
これらの相互作用を視覚化するために、研究者らは、無傷の組織を 3D で画像化できる技術であるホールマウント免疫蛍光法を適用しました。従来の 2D 顕微鏡では、通常、神経線維が孤立した点状構造として描写されます。対照的に、3D 画像では、膵臓病変や myCAF クラスターの中や周囲を縫う高密度で高度に組織化された神経ネットワークが明らかになりました。
「初めてこの写真を見たとき、私は衝撃を受けました。このような病変を想像することさえできませんでした。これまで二次元でしか見たことがありませんでした」とニグリ氏は語った。
その後のマウスモデルと培養ヒト細胞での実験により、myCAFと神経系の間に自己強化する生物学的ループが明らかになりました。線維芽細胞は、体の闘争・逃走反応を仲介する交感神経系に由来する神経線維を引き寄せる分子シグナルを放出することが示された。次に、これらの神経線維は神経伝達物質ノルアドレナリンを放出します。
ノルエピネフリンが線維芽細胞に結合すると、細胞内カルシウムの上昇が引き起こされ、myCAFがさらに活性化されます。この活性化は前癌状態の成長を促進し、追加の神経線維の動員を強化し、それによって組織を病理学的フィードバックサイクルに固定します。
「ある実験では、神経毒を使用して交感神経系を無効にしました。線維芽細胞の活性化が低下し、腫瘍の増殖が50パーセント近く減少することがわかりました。」ニグリは言った。
研究者らは、この相互作用のタイミングが特に重要であると強調した。 myCAF 神経シグナル伝達ループは腫瘍の前段階の早期に発生するため、膵臓がんが完全に確立する前の介入の扱いやすい標的となる可能性があります。この研究は、α-アドレナリン作動性遮断薬ドキサゾシンを含む臨床的に利用可能な薬剤が、化学療法や免疫療法などの確立された治療法と並行して使用された場合、このクロストークを潜在的に妨害する可能性があることを示唆しました。
「次のステップは、これをさらに詳細に研究し、線維芽細胞と神経の間のクロストークをブロックする方法を見つけることです」と彼は付け加えた。
総合すると、これらの発見は、膵臓がんの発生が悪性細胞そのものだけでなく、周囲の間質成分や神経成分との複雑な相互作用にも依存しているという証拠をさらに増やすことになる。
この研究は、これらの初期の出来事を三次元で解明することにより、最も悪性度の高いヒト癌の一つがどのようにして定着するのかをより明確に示し、癌細胞単独ではなく腫瘍微小環境を対象とした新しい治療戦略を示唆している。
さらに詳しく知りたい場合は、以下をご覧ください。 10.1158/2159-8290.CD-25-1337
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2026-02-11 13:53:00