研究者らは、運動ニューロン疾患に関与し、脊髄損傷で損傷を受けた、高度に特殊化された脳神経細胞のサブセットを成長させる方法を開発した。
この発見は、これらの分子指向性ニューロンが体内で機能的な接続を形成できるかどうかについてのさらなる研究と、皮質脊髄ニューロンが損なわれるヒトの疾患におけるそれらの潜在的な使用の可能性を探る基盤を設定します。
神経系は、形状、解剖学的位置、他のニューロンとの接続（回路）、発現する遺伝子、電気伝導率のパターン、そして最終的にはそれらの機能など、多くの独特な特徴を持つ多様なニューロンで構成されています。これらのユニークなニューロンの部分集団は、未熟な神経幹細胞から完全に成熟した特殊化したニューロンへの移行を指示する、厳密に制御された正確な分化プロセスから生じます。ニューロンのこのような異なる「サブタイプ」は、非常に特殊化されているため、多くの場合、神経変性損傷や疾患に対して特に脆弱であるか、神経変性損傷や疾患に関連しています。
「疾患を現実的にモデル化し、可能性のある治療法をスクリーニングしたり、脊髄損傷で損傷したニューロンを再生したりするには、前駆細胞をこれらの特定の種類のニューロンに正確に分化させるための信頼できるアプローチが必要です」と、共同筆頭著者のカディル・オズカン氏は説明する。彼はこの研究当時、ハーバード大学幹細胞再生生物学科および脳科学センターの上級著者ジェフリー・マックリス研究室の博士研究員だった。米国ケンブリッジ。 「一般的なニューロンや局所的に類似したニューロンは、ほとんどのヒトの神経変性疾患や傷害におけるニューロンのサブタイプの選択的脆弱性を適切に反映していません。」
皮質脊髄ニューロンは、運動ニューロン疾患の最も一般的な形態である筋萎縮性側索硬化症 (ALS) で変性する重要な細胞です。これらの細胞の長い軸索（脳の細胞体から脊髄を通って標的の脊髄運動ニューロンにつながる延長部分）への損傷は、脊髄損傷者に見られる自発的かつ熟練した運動の喪失の根底にあります。
「現在、ALS における皮質脊髄ニューロンの選択的脆弱性と変性を調査したり、脊髄損傷における再生への潜在的な経路を探索したりするための適切な in vitro モデルはありません」と、ハーバード大学脳科学センター幹細胞・再生生物学科のマックスおよびアン・ウィーン生命科学教授である上級著者のジェフリー・マックリス氏は述べています。 「これは、多くの既存の研究の関連性を決定的に制限します。」
Macklis Labらのこれまでの研究では、最初は広範に、次に精度を高めながら、分化の期間中に大脳皮質の特定のニューロンサブタイプの仕様、多様性、接続性を制御および制御する中心的な分子プログラムが特定されている。その研究に基づいて、研究チームは、研究室で捕捉して皮質脊髄ニューロンの独特の特徴を持つニューロンに分化させることができる、出生後皮質および成人皮質の前駆細胞のサブセットを特定した。
「皮質の初期前駆細胞とグリア細胞のサブセットが皮質の『投射ニューロン』と共通の祖先を共有していることを知って、これらの前駆細胞の一部が休眠中の神経新生の可能性、つまりニューロンに分化する可能性を保持しているのではないかと仮説を立てました」と共同筆頭著者であり、研究当時マックリス研究室の博士研究員でもあったハリ・パドマナバン氏は説明する。研究チームは、2つの重要な調節分子であるSox6とニューロン/グリア抗原2（Sox6+/NG2+細胞）を産生する前駆細胞のサブセットがニューロンに発達する準備ができていることを発見した。 「私たちは、これらの皮質SOX6+/NG2+前駆細胞を研究室で増殖させ、それらを皮質脊髄ニューロンに分化させることができるかどうかを確認したいと考えました。」
これを達成するために、研究チームは前駆細胞が必要とする調節シグナルを正確に微調整する「NVOF」と呼ばれる多成分遺伝子発現システムを設計した。このシステムにより、細胞を高度に特異的な分化経路に誘導することが可能になり、そこで細胞は、他の種類の中枢神経系ニューロンの特徴ではなく、皮質脊髄ニューロンの顕著な特徴を獲得することができる。
彼らの予想どおり、NVOF プログラミングにより、天然の皮質脊髄ニューロンで見られるのと同じ明確な形状、重要な細胞マーカー、分子遺伝子発現、および電気的接続性を備えた成熟ニューロンが前駆細胞から生成されました。対照的に、Neurogenin2 遺伝子のみをオンにすることでニューロン様細胞を分化させる広く採用されているアプローチでは、異常な形態 (形態) と分子的特徴を備えた混合同一性の細胞が得られました。
eLifeの編集者らは、この研究はin vitroのみでの再プログラミング、つまり生きたモデル生物を使用しないことを示しているため、これらの再プログラムされた皮質脊髄ニューロンが生理的条件下や外傷や神経変性のモデルにおいてどのように統合され、機能するかを評価するために今後の研究が必要であると指摘している。
「我々は、ALSや脊髄損傷の疾患モデリングや再生療法のための特殊なニューロンに分化する強力な潜在力を持つ皮質前駆細胞のサブセットを同定した」とMacklis氏は結論付けた。 「重要なことは、SOX6+/NG2+前駆細胞は皮質に広く分布しており、すでに変性や病変の部位の近くに位置していることです。これにより、治療の可能性が大幅に高まりますが、ヒト多能性幹細胞由来の皮質前駆細胞を含むさらなる研究が待たれます。」
ソース：
参考雑誌:
1769744108
#研究室で培養された皮質脊髄ニューロンはALS #および脊髄損傷の新しいモデルを提供します
2026-01-30 03:11:00