脳細胞が機能するには、ゴミを拾い、リサイクルを分別する機能的なシステムが必要です。しかし、これらの役割を担うリソソームと呼ばれる細胞衛生装置が故障したり過剰になったりすると、アルツハイマー病、パーキンソン病、その他の神経疾患のリスクが高まる可能性があります。
リソソーム機能は脳の健康にとって不可欠であり、リソソーム遺伝子の変異は神経変性疾患の危険因子です。」
モンザー・アブ・レマイレ氏、Wu Tsai Neuro 所属者、スタンフォード工学部化学工学助教授、スタンフォード医学部遺伝学助教授
問題は、リソソームがどのように機能するのか、神経変性を引き起こすリソソームの何が問題なのか、あるいはどの細胞タイプで神経変性疾患が始まるのかさえ、科学者たちが正確にわかっていないことだ。まだ発見されていない他のリソソーム疾患も存在する可能性があります。
それが変わろうとしているのかもしれない。新しい研究で、ナイト・イニシアチブ・フォー・ブレイン・レジリエンス・触媒勢い賞の支援を受けた研究者らは、初めて脳内のリソソームタンパク質のアトラスを作成し、どのタンパク質がさまざまな脳細胞タイプにわたってリソソームと最も密接に関連しているかを示した。このデータは、科学者がリソソームが何をしているのか、そしてリソソームが分解すると何が起こるのかをよりよく理解するのに役立つ可能性がある、と研究者らは言う。
「現在、どの脳細胞タイプにどのリソソームタンパク質が豊富に含まれているかがわかっています」と、アブ・レマイレ研究室の研究科学者であり、この新しい論文の共同筆頭著者であるアリ・グーチャニ氏は述べた。 「これにより、これらのタンパク質の機能と、その機能不全がアルツハイマー病、パーキンソン病、その他の神経疾患にどのように寄与するかをより深く理解できるようになります。」
実際、データからはすでに新しい結果が得られています。チームが1月22日に報告したように、 細胞彼らはアトラスを使用して、希少な神経疾患である SLC45A1 関連疾患とリソソーム機能不全を結び付けました。そして、他の人がデータにアクセスできる専用の Web サイトがあれば、それは単なる始まりにすぎないとアブ・レマイレ氏は言います。
着実な進歩
この新しい研究は、アブ・レマイレのグループがプロテオミクス（生物内に存在するタンパク質の系統的な検査）を特にリソソームに適用し始めたときに始まった研究に基づいている。彼らは、難しい部分は、内部の化学的性質を保存する方法で他の細胞機構からリソソームを分離することであると認識しました。
2017年の論文で、Abu-Remailehは、リソソームにタグを付けて他の細胞成分から除去して独立して研究できるようにするLysoIPと呼ばれる新しい方法を報告した。 2022 年に、彼の研究室はその技術を拡張して、マウスのリソソームが自動的にタグを発現するように遺伝子改変しました。 LysoTagと呼ばれるその方法を利用して、アブ・レマイレの研究室は、特定のタンパク質CLN3が脂質の分解に果たす役割と、CLN3の喪失がどのようにして細胞に老廃物が蓄積し、発作、思考や運動の問題、そして最終的には死につながる、まれな小児疾患であるバッテン病につながる可能性があるかを発見した。
LysoTag の成功を受けて、Ghoochani 氏、Abu-Remaileh 氏、およびその同僚たちは、CLN3 のようなタンパク質が脳内で最も多く現れる場所をもっと知れば、その機能と機能不全についてさらに知ることができるかもしれないと考えました。
「私たちがここでやりたかったのは、その技術を使って、脳内のさまざまな種類の細胞におけるリソソームの組成がどのようなものであるかを確認できるようにすることでした」とアブ・レマイレ氏は語った。 「そうすることで、どの細胞型のどのリソソームがさまざまな遺伝性神経変性疾患の原因となっているかを知ることができるかもしれないと考えました。」
それを解明することは、研究者や医師が神経変性をより深く理解し、おそらく新しい治療法の方向性を示すのに役立つ可能性があります。
Knight Initiative とスタンフォード大学 Sarafan ChEM-H の Nucleus のメタボロミクス グループの支援を受けて、Ghoochani らはまず LysoTag の機能を拡張し、特定の細胞をターゲットにする方法と組み合わせました。そうすることで、特定の細胞タイプに LysoTag を追加し、4 つの主要な脳細胞タイプ (ニューロン、アストロ サイト、稀突起膠細胞、ミクログリア) のそれぞれからリソソーム タンパク質を特異的に抽出できるようになりました。研究者らは、ライプニッツ老化研究所のジュリア・ヘイビー氏とアレサンドロ・オリ氏と協力して、4種類の脳細胞のそれぞれのリソソームとどのタンパク質が最も密接に関連しているかを特定するデータ分析ツールを開発した。
地図を拡大する
これらのツールを手に入れて、研究チームはアトラスを構築した。それは、リソソームに関連する 790 種類のタンパク質のカタログ（つまり、他の場所よりもリソソームで見つかる可能性が高い）と、どのタンパク質がどの種類の脳細胞で見つかる可能性が高いかに関するデータである。
さらに調査するために、Ghoochani 氏は培養細胞で一連の検査を実施し、リソソーム機能不全の兆候を探しました。実際、彼は、SLC45A1の喪失により、リソソームの分解（老廃物を分解するプロセス）が混乱し、リソソームが老廃物を除去することが困難になることを発見した。これは、SLC45A1 関連疾患がリソソーム蓄積障害であることを強く示しています。
研究者らは、この発見は単なる始まりにすぎないと考えている。 Ghoochani氏によると、あるプロジェクトはリソソームにおけるSLC45A1の機能をより深く理解することを目的としており、最終的には治療法へのアプローチに情報を提供できる可能性があるという。
可能性もあります。 「私たちはアトラスを手に入れたので、病気と関連する可能性のあるタンパク質がたくさんあるので、さらに調査する予定です。」グーチャニは言った。
研究者がアトラスを調べてアイデアを探せるウェブサイトのおかげで、他の研究室もその見通しに興奮しているとアブ・レマイレ氏は語った。 「人々はすでに、さまざまな細胞型の疾患を調べるために私たちのアプローチを使用しており、アリの足跡をたどって、疾患モデルのリソソームについて細胞型に特化した研究を行っている研究室がたくさんあります。」
ソース：
参考雑誌:
グーチャニ、A. 他。 （2026年）。細胞型を解析した脳リソソームのタンパク質アトラスにより、SLC45A1 関連疾患がリソソーム疾患であることが特定されました。 細胞。土井: 10.1016/j.cell.2025.12.012。
1769500290
#脳リソソームの新しいアトラスが神経変性疾患に光を当てる
2026-01-27 07:40:00