適切な色の脂肪が血圧を抑制します

新しい研究では、ベージュ脂肪がどのように血圧を抑制するのかが詳しく調査されています。

肥満は高血圧の原因になります。高血圧は心血管疾患を引き起こします。そして心血管疾患は世界中で主な死因となっています。

脂肪と高血圧の関連がこの致命的な連鎖の中心であることは明らかですが、その生物学的根拠は長い間不明のままでした。脂肪が血管機能や血圧制御に影響を与えるのはなぜですか?

今回、新たな研究で、熱生成性ベージュ脂肪（白色脂肪とは異なる脂肪組織の一種で、体のエネルギー燃焼を助ける）が血圧制御にどのように直接影響するかを実証した。

患者の臨床的証拠に基づいて、 褐色脂肪 高血圧の確率が低いため、研究者らはベージュ脂肪（成人の褐色脂肪に最もよく似ているマウスの熱産生脂肪貯蔵庫）を形成できないマウスモデルを作成し、この組織が失われたときに何が起こるかを観察した。研究者らは、ベージュ脂肪の減少により、最も重要な血管収縮ホルモンの 1 つ (アンジオテンシン II) に対する血管の感受性が高まること、および血管の硬化と正常なシグナル伝達の阻害に関与する酵素をブロックすることで、マウスの健康な血管機能を回復できることを発見しました。

これらの結果は、 科学、これまで知られていなかった高血圧を引き起こすメカニズムを明らかにし、脂肪と血管の間の伝達を標的としたより正確な治療法を示唆しています。

「肥満が高血圧や心血管疾患のリスクを高めることはかなり前から知られていましたが、その根底にある生物学は完全には理解されていませんでした」とウェズリー・R・ジェインウェイ・アンド・ウィリアム・H・ジェインウェイ分子代謝研究所所長のポール・コーエン氏は言う。

「現在では、脂肪そのものだけでなく、脂肪の種類（この場合はベージュ脂肪）が血管構造の機能に影響を与え、全身の血圧を調節していることがわかっています。」

すべての脂肪は同じではありません

コーエンらは、褐色脂肪が高血圧の謎を解く手がかりを持っていることをよく知っていた。新生児、動物、および一部の成人（通常は首や肩の周り）に見られる褐色脂肪は、カロリーを蓄えるよく知られている白色脂肪とは異なり、エネルギーを燃焼し、熱を生成します。同研究室のこれまでの研究では、褐色脂肪の多い人は高血圧やその他の心臓代謝障害の確率が著しく低いことが示されていた。しかし、この患者データは相関関係を確立することしかできませんでした。因果関係を証明し、そのメカニズムを明らかにするには、研究室での制御された実験が必要です。

「熱生成性脂肪組織（褐色脂肪）と高血圧との間に関連性があることはわかっていましたが、その理由については機構的に理解していませんでした」とコーエン研究室の博士研究員であるマスカ・ケーネン氏は言う。

そこでチームは、成人に見られる誘導性褐色脂肪に相当するマウスのベージュ脂肪のアイデンティティが完全に失われているという1点を除いて、あらゆる点で健康なマウスモデルを作製した。研究者らは、特に脂肪細胞内のPrdm16遺伝子を欠失させることで、健康なマウスからベージュ脂肪のアイデンティティを選択的に除去し、肥満や炎症などの交絡因子からベージュ脂肪変数を分離した。

「私たちはモデルを肥満の人と痩せた人に類似させることを望まなかったのです」とケーネン氏は説明します。 「私たちは、マウスの脂肪細胞が白かベージュかという唯一の違いを望んでいたのです。そのようにして、遺伝子操作されたマウスは、たまたま褐色脂肪を持たない健康な個体を表しているのです。」

一見小さな変更に見えますが、大きな影響を与えました。これらの遺伝子操作されたマウスの血管を包む脂肪は、血圧を上昇させる主要なホルモンの前駆体であるアンギオテンシノーゲンなどの白色脂肪のマーカーを発現し始めました。マウスの血圧と平均動脈圧は上昇しており、組織分析の結果、血管の周囲に硬い繊維組織が蓄積し始めていることが判明した。そして研究チームがこれらの動物の動脈を検査したところ、血管が体内で最も強い血圧信号の一つであるアンジオテンシン II に対して顕著な過敏症を発症していることが判明した。

「血管系の内側を覆う脂肪組織がこれほど劇的にリモデリングされていることに私たちは驚きました」とケーネン氏は言う。

さらに、単核 RNA 配列決定により、ベージュ脂肪が存在しない場合、血管細胞は、硬くて線維組織を促進する遺伝子プログラムのスイッチを入れており、そのため血管の柔軟性が低下し、心臓のポンプ作用が激しくなり、血圧が上昇することが明らかになりました。これらの変化の原因となるシグナルを正確に特定するために、研究チームはベージュ脂肪が欠乏した脂肪細胞によって放出される分泌メディエーターをテストし、この液体の血管細胞への移動だけで線維組織を促進する遺伝子を活性化できることを発見した。

研究者らは、大規模な遺伝子およびタンパク質発現データセットの助けを借りて、これらの脂肪細胞によって分泌される単一酵素、がんの組織リモデリングに関連している QSOX1 を特定しました。彼らは、ベージュ色の脂肪が通常はQSOX1をオフにしているが、ベージュ色のアイデンティティが失われると酵素が過剰に生産され、これが高血圧につながる一連の出来事を引き起こすことを発見した。最後に、QSOX1 が原因であることを確認するために、チームは Prdm16 も Qsox1 も持たないマウスを作製しました。予測どおり、これらのマウスにはベージュ色の脂肪や血管の機能不全はありませんでした。

これらのデータを総合すると、ベージュ脂肪のアイデンティティの喪失によって QSOX1 が解放され、血管の有害なリモデリングが引き起こされ、血圧が上昇するという、肥満に依存しないシグナル伝達軸が明らかになりました。研究者らはまた、大規模な臨床コホートにおいて、PRDM16（マウスでその欠失によりQSOX1が活性化されるのと同じ遺伝子）に変異を持つ人々は血圧が高いことを報告しており、マウスにおけるベージュ脂肪と高血圧に関する観察がヒトにもよく当てはまることを示している。

血圧を上げる酵素

この研究は、コーエンのような医師科学者がよく採用する「リバース・トランスレーション」として知られる科学的方法論の勝利である。今回の場合、メモリアル・スローン・ケタリングで患者を治療しているコーエンは、研究室でマウスのモデルを使用して、人間の患者に現れる不可解な現象を説明した。人間の生物学と機構実験の間のこの反復サイクルにより、高血圧を理解し、潜在的には治療するための新しい分子入口点が明らかになりました。

今回の発見は、肥満が下流の疾患を引き起こす細胞機構と分子機構を解明するというコーエン研究室の包括的な使命を前進させ、肥満に関連する症状の新たな機構説明を提供するものである。これらの結果は、QSOX1が血管周囲の足場をどのように再形成するのかを調べることから、QSOX1がアンジオテンシン受容体のどの部分を変化させるのかを特定することから、血管周囲の脂肪の違いが病気が最も発症しやすい場所にどのような影響を与えるのかを探ることまで、将来の研究に幅広い道を開く可能性がある。

この結果はまた、QSOX1 を標的とする可能性を含む、高血圧に対する将来の治療アプローチの可能性を高めます。

「これらの分子の関連性について知れば知るほど、個人の医学的および分子的特徴に基づいて標的療法を推奨できる世界の構想に向けて進むことができます」とコーエン氏は言う。

ソース： ロックフェラー大学