新しい前臨床研究は、次世代のCDK2阻害剤と既存のCDK4/6療法を組み合わせることで、乳がんの薬剤耐性を克服し、複数のサブタイプにわたって持続的な腫瘍制御を実現できる可能性があることを示唆しています。
新しい研究 の研究者から テキサス大学 MD アンダーソンがんセンター らは、2 つの主要な細胞周期制御因子を同時に標的にすることで、治療が困難な形態を含む複数の乳がんサブタイプにわたって持続的な抗腫瘍効果を生み出すことができることを実証しました。この研究では、選択的サイクリン依存性キナーゼ 2 (CDK2) 阻害剤と既存のサイクリン依存性キナーゼ 4/6 (CDK4/6) 阻害剤を組み合わせたもので、研究者らは、これによってがんが標準治療に反応しなくなった患者の転帰を大幅に改善できる可能性があると考えている。
乳がんの抵抗性への取り組み
CDK4/6 阻害剤と内分泌療法の併用は、ホルモン受容体陽性、HER2 陰性の転移性乳がんの第一選択治療として確立されています。最初は効果がありますが、ほとんどの場合耐性が生じます。攻撃性の高いサブタイプで標的となる選択肢がほとんどないトリプルネガティブ乳がんでは、CDK4/6 阻害剤の利点は不確かです。
両方の問題に対処するために、博士研究員のリンジエ・ルオ博士とカンダン・ケヨマルシ博士が率いる研究者らは、追加の経路を遮断することでがん細胞が治療から逃れることを防ぐことができるかどうかを検討した。彼らの研究は、選択的 CDK2 阻害剤 BLU-222 と CDK4/6 阻害剤を組み合わせることに焦点を当てていました。
治療抵抗性のホルモン受容体陽性疾患や悪性度の高いトリプルネガティブ乳がんなど、試験したすべての前臨床モデルにおいて、この組み合わせは強力かつ持続的な抗腫瘍効果をもたらしました。研究者らは、この相乗効果が例外なく発生したと報告しており、この戦略の広範な翻訳可能性を強調しています。
「これは重要かつ非常に一貫性のある発見です」とケヨマルシ氏は述べた。 「我々がテストしたすべての耐性HR陽性モデルとすべてのTNBCモデルにおいて、BLU-222とCDK4/6阻害剤の併用は一貫して標準治療を上回り、持続的な腫瘍退縮と生存期間の延長をもたらしました。」
なぜ CDK2 をターゲットにするのでしょうか?
がん細胞は、DNA の分裂と複製を CDK に依存しています。 CDK4/6阻害剤はこのプロセスの一部を妨害しますが、多くのがんは依存性をCDK2に移すことで適応し、治療にもかかわらず増殖を続けることができます。
がん細胞は、サイクリン依存性キナーゼ、つまり CDK に依存して DNA を分割し複製します。
この研究は、CDK2 を阻害するとこの逃げ道が閉ざされることを示しています。 CDK2 は重要な癌ドライバーとして長い間認識されてきましたが、初期の阻害剤は許容できない毒性を引き起こしました。 BLU-222 などのより新しく選択性の高い薬剤により、CDK2 阻害が実行可能な治療選択肢になりました。
組み合わせの仕組み
BLU-222 は、単独で、または CDK4/6 阻害剤と併用して、タンパク質 p21 および p27 のレベルを増加させることにより、がん細胞の自然なブレーキ システムを活性化することが示されました。これらのタンパク質は通常、細胞分裂を抑制しますが、耐性腫瘍では抑制されることがよくあります。
この治療法は、p21 と p27 を回復することにより CDK2 と CDK4 の両方の活性を遮断し、がん細胞の増殖を効果的に停止させました。
この治療法は、p21 と p27 を回復することにより CDK2 と CDK4 の両方の活性を遮断し、がん細胞の増殖を効果的に停止させました。研究者らがCRISPR遺伝子編集を使用してp21またはp27を除去したところ、強力な相乗効果が消失し、これらのタンパク質が治療効果に不可欠であることが確認された。
RNA配列決定を用いたさらなる分析により、この併用療法が細胞老化を引き起こし、腫瘍増殖の永続的な停止とインターフェロンシグナル伝達の活性化を引き起こしたことが明らかになった。これは、免疫反応を刺激し、腫瘍退縮の持続性を説明するのに役立つ可能性がある。
今後の治療への影響
この発見は、いくつかの次世代CDK2阻害剤が臨床開発に入っている中で得られた。 Keyomarsi氏によると、この研究はこれらの薬剤を耐性疾患の患者にどのように使用できるかについて明確な枠組みを提供するという。
「我々のデータは、CDK2の標的化が単なる相加的ではなく、耐性腫瘍における細胞周期の制御を根本的に回復させることを示しています。したがって、この研究は、これらの薬剤を臨床でどのように使用すべきかについて明確な青写真を提供します」とケヨマルシ氏は述べた。 「CDK4/6阻害剤耐性HR陽性乳がん患者やトリプルネガティブ疾患患者には、満たされていない緊急の臨床ニーズがあるため、これは重要です。」
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2026-01-26 08:33:00