この 1 つの遺伝子でアルツハイマー病のほとんどのケースが説明される可能性があります

研究者らはまた、この遺伝子の影響がアルツハイマー病だけにとどまらないことも発見した。彼らの分析は、全認知症症例のほぼ半数もAPOEの貢献に依存している可能性があることを示している。

に掲載 例: 認知症この研究結果は、APOE とそれが生成するタンパク質が、医薬品開発の主要な標的であるにもかかわらず見落とされがちであることを示しています。この遺伝子を標的にすれば、世界中の認知症患者の大部分を予防または治療できる可能性がある。

APOE 遺伝子とその変異体を理解する

科学者たちは、APOEがアルツハイマー病に関連していることを何十年も前から知っていました。遺伝子には、ε2、ε3、ε4 と呼ばれる 3 つの一般的な形式、または対立遺伝子があります。各人は遺伝子の 2 つのコピーを持っており、その結果、これらの変異の 6 つの可能な組み合わせ* が得られます。

1990年代に遡る研究では、ε4変異体のコピーを1つまたは2つ持っている人は、ε3のコピーを2つ受け継いでいる人に比べて、アルツハイマー病を発症するリスクがはるかに高いことが示されています。対照的に、ε2 を持つ人々は一般に、ε3 キャリアよりもリスクが低くなります。

APOEの役割が過小評価されていると科学者が言う理由

主著者のディラン・ウィリアムズ博士（UCL精神科およびUCLの生涯健康と老化ユニット）は、「私たちは長い間、APOE遺伝子がアルツハイマー病の負担にどの程度寄与しているかを過小評価してきました。APOEのε4変異体は認知症の研究者によって有害であるとよく知られていますが、共通のε3対立遺伝子のさらなる影響がなければ、多くの病気は発生しません。ε3対立遺伝子は、一般に、アルツハイマー病の観点から中立であると誤解されてきました」と述べた。アルツハイマー病のリスク。

「ε3 と ε4 の寄与を考慮すると、APOE がほぼすべてのアルツハイマー病に潜在的に関与していることがわかります。したがって、ε3 と ε4 の変異体が人々に与えるリスクを軽減する方法を知っていれば、ほとんどの病気の発生を防ぐことができるかもしれません。」

APOE の人口への影響に関する最大のモデリング研究

この研究は、人口全体でどれだけのアルツハイマー病や認知症の症例が一般的な APOE 変異に関連しているかを推定する、これまでで最も包括的なモデリングの取り組みを表しています。研究チームは、ε3 と ε4 をアルツハイマー病、より広範な認知症診断、およびこの病気に先立つ脳の変化に結びつける証拠を組み合わせました。

この分析の主な強みは、合計 450,000 人以上の参加者を含む 4 つの非常に大規模な研究からのデータにアクセスできることでした。これにより、研究者らは、このタイプの研究で初めて、ε2 コピーを 2 つ持つかなりの数のグループ（珍しいがリスクは低いグループ）を特定し、比較のベースラインとして使用することができました。

アルツハイマー病と認知症はAPOEにどの程度依存する可能性があるか

研究者らは、このアプローチを使用して、APOE の ε3 および ε4 バリアントがなければアルツハイマー病の 72% ～ 93% は発生しなかったと推定しました。彼らはまた、全認知症症例の約45％が遺伝子の影響に依存している可能性があると結論付けた。

これらの数値は、APOE の役割に関する以前の推定値よりも高いですが、これは主に、この分析が ε4 のみに焦点を当てたのではなく、ε3 と ε4 の両方の影響を考慮したためです。

研究によって結果が異なる理由

分析に含まれた 4 つの研究は、すべて同じ結果をもたらしたわけではありません。違いは、診断が医療記録、他の認知症分類、または脳スキャンで見られるアミロイド蓄積に基づいているかどうかなど、アルツハイマー病と認知症の定義と測定方法によって生じました。フォローアップ時間と採用方法の違いも影響しました。

総合すると、総合的な証拠は、APOE がアルツハイマー病症例の少なくとも 4 分の 3、おそらくそれ以上の原因である可能性があることを示唆しています。

医薬品の開発と予防への影響

この研究結果は、疾患メカニズムの理解と新しい治療法の開発を目的とした研究において、APOE がより優先されるべきであることを示しています。

ウィリアムズ博士は、「近年、遺伝的危険因子を直接標的とする遺伝子編集や他の形態の遺伝子治療が大きく進歩している。さらに、遺伝的リスクは、より従来の薬で標的にできる生理機能の部分も私たちに示している。特にAPOE遺伝子、または遺伝子と病気の間の分子経路に介入することは、アルツハイマー病の大部分を予防または治療できる大きな可能性を秘めているが、おそらく過小評価されている可能性がある」と語った。

「APOEがアルツハイマー病に関連して、あるいは薬物標的として研究されてきた範囲は、明らかにその重要性の完全に比例していない。」

遺伝学は強力ですが、すべてではありません

APOE の強い影響にもかかわらず、APOE がアルツハイマー病やその他の認知症の唯一の原因ではありません。 ε4 コピーを 2 つ持つ最も高いリスク群に属する人々の間でも、アルツハイマー病の生涯リスクは 70% 未満のままです。

ウィリアムズ博士は次のように説明しています。「APOE ε3 や ε4 のような遺伝的危険因子を持つほとんどの人は、他の寄与する遺伝的および環境的危険因子との複雑な相互作用が存在するため、通常の生涯で認知症になることはありません。人々が APOE 遺伝子から引き継ぐリスクを何が変化させるかを理解することは、認知症研究者が取り組むべきもう 1 つの重要な問題です。

「例えば、他の研究では、社会的孤立、高コレステロール、喫煙などの多くの修正可能な危険因子を集団全体で改善することで、おそらく認知症発症の半分を予防または遅らせることができる可能性があることが示唆されています。** アルツハイマー病や認知症を引き起こすその他の疾患のような複雑な疾患では、疾患の発生を減らす方法は複数あるでしょう。私たちは、APOEに関連する戦略を含むがこれに限定されない、アルツハイマー病や認知症のリスクを修正できる多くの選択肢を検討する必要があります。」

「それにもかかわらず、APOE ε3 と ε4 の寄与がなければ、これらの変異の保因者が生涯を通じてどのような他の要因を受け継いだり経験したりしても、アルツハイマー病のほとんどの症例は発生しないという事実を見逃してはなりません。」

研究サポートと専門家の反応

この研究はUCLと東フィンランド大学の研究者らによって実施され、Alzheimer’s Research UK、Medical Research Council、その他の団体から資金提供を受けている。

アルツハイマーズ・リサーチUKの研究ディレクターであるシェナ・スケールズ博士は、「今回の研究は、より多くのアルツハイマー病の症例が、これまで考えられていたAPOE遺伝子に関連していることを浮き彫りにしている。しかし、これらの変異を持つ人全員がアルツハイマー病を発症するわけではなく、遺伝学と認知症の他の危険因子との複雑な関係を示している」と述べた。

「APOEはアルツハイマー病に関連しているにもかかわらず、臨床試験でこの遺伝子を直接標的とする治療法はほとんどありません。この研究の結果は、APOEに関するさらなる研究がアルツハイマー病の将来の予防および治療戦略を開発するために重要であることを示しています。」

「Alzheimer’s Research UKは、遺伝学と環境的・社会的要因が認知症のリスクにどのような影響を与えるかを研究し続けているウィリアムズ博士を支援できることを嬉しく思います。これにより、最終的には治癒に近づくことができます。」

APOE の亜種が認知症のリスクを高める理由

以前の研究では、ε4 変異体が生成するタンパク質がアミロイド ベータ (プラークを形成する粘着性タンパク質) を除去する効果が低いため、ε4 変異体が認知症のリスクを高める可能性があることが示唆されています。また、脳細胞が脂肪とエネルギーを管理する方法を妨げ、炎症を促進するため、徐々にニューロンが損傷し、アルツハイマー病や関連認知症に対する脆弱性が高まる可能性があります。これらのプロセスを確認し、ε3 がε2 と比較して認知症リスクを高める理由を説明するには、さらなる研究が必要です。

注意事項

* APOE 遺伝子の 6 つの組み合わせは次のとおりです。 ε2+ε2; ε2+ε3; ε2+ε4; ε3+ε3; ε3+ε4; ε4+ε4。バリアントは、APOE タンパク質の種類に関連して、APOE2、APOE3、APOE4 と呼ばれます。

** 認知症の予防、介入、およびケアに関するランセット委員会 2024