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2026-01-21 12:03:00
血中脂肪レベルの上昇は心血管疾患やその他の代謝障害の主要な危険因子であり、一部のカテゴリーの患者では治療の選択肢が依然として限られています。新しい研究は、有益なコレステロール関連プロセスを妨げることなく、脂質代謝の重要な機構に選択的に作用する薬理学的介入を通じて、トリグリセリドを大幅に減少させることが可能であることを示した。
スイスからの研究者 彼らは特定した これは、主に肝臓で活動する脂肪代謝を制御する重要なメカニズムを選択的に調整する方法です。
食事後、過剰なカロリーは脂肪細胞に蓄えられる脂質の一種であるトリグリセリドに変換され、後でエネルギー源として使用されます。これらの脂肪が血液中に過剰に蓄積すると、高トリグリセリド血症が発生し、心臓病、脳卒中、膵炎のリスク増加に関連する状態になります。
正常な脂質値の維持は、循環中に放出される脂肪の量とそれを除去する体の能力とのバランスに依存します。
肝臓と腸は脂質の豊富な粒子を生成し、血液中の酵素がそれらを分解して排出できるようにします。
このプロセスにおける中心的な役割は、細胞核のレベルで作用し、遺伝子活性を調節する受容体であるLXR（肝臓X受容体）によって演じられます。LXR（肝臓X受容体）は、脂肪の生成と管理に関与するいくつかの遺伝子の発現を制御するタンパク質です。この受容体の過剰な活性化は通常、トリグリセリドとコレステロールの増加につながります。
ただし、受容体は他の組織でのコレステロールの輸送に関連する保護経路もサポートしているため、全身レベルでの LXR の完全な遮断は確実な解決策ではありません。
この限界を克服するために、ローザンヌ連邦工科大学（EPFL）とOrsoBio社のチームは、特に肝臓と腸におけるLXR活性を低下させるように設計された経口投与化合物を開発した。
TLC-2716と呼ばれるこの薬は「逆作動薬」であり、受容体をブロックするだけでなく、受容体の活性を正常以下に積極的に低下させ、受容体が通常伝達するシグナルを減少させ、脂肪代謝への影響を軽減する物質を意味する。
雑誌に掲載された研究 自然医学この戦略を人間でテストしたのは初めてです。
標的の選択は、大規模なヒト遺伝子データベースの分析から始まり、主に肝臓で発現する LXRα 変異体がトリグリセリド レベルの増加と関連していることが示されました。
この関連性は、遺伝子発現と特定の臨床転帰との間の因果関係の評価を可能にする方法であるメンデルランダム化によって確認されました。データは、LXRα の発現増加がトリグリセリドの増加に直接寄与するという考えを裏付け、この受容体を標的とする化合物の試験を正当化しました。
前臨床モデルでは、TLC-2716 は代謝性疾患を患うげっ歯類の血中トリグリセリドとコレステロールを減少させ、肝臓脂肪の蓄積を制限しました。
同様の結果がヒト肝臓オルガノイド（罹患肝組織の実験室モデル）でも見られ、治療により脂質蓄積が減少し、炎症や線維症のマーカーレベルが低下しました。
動物の安全性に関する研究と薬物動態分析により、この薬剤の大部分が肝臓と腸に留まり、他の組織への曝露が制限されることが示されています。
これらのデータにより、健康な成人を対象に実施される無作為化およびプラセボ対照の第 1 相臨床試験への移行が可能になりました。
参加者はTLC-2716を14日間毎日投与され、評価は薬剤候補の安全性と忍容性が満たされているかに焦点を当てた。
このような短い間隔であっても、高用量ではトリグリセリドと残留コレステロールの大幅な減少が観察されました。
試験された最大用量12 mgでは、参加者のベースライン値が正常に近く、血中脂肪（脂質）レベルを下げるために使用される他の脂質低下治療を受けていないにもかかわらず、トリグリセリドレベルが最大38.5％低下し、食後残留コレステロール（食事後）が最大61％減少しました。
この治療により、このプロセスに関与する 2 つのタンパク質、ApoC3 と ANGPTL3 の活性が低下するため、トリグリセリドの除去が促進されました。同時に、研究でコレステロール逆輸送のマーカーとして使用される、血球内のABCA1およびABCG1遺伝子の発現の減少は見られなかった。
著者らは、肝臓と腸におけるLXR活性の選択的低下が、上昇したトリグリセリドとそれに関連する代謝障害を制御するための補完的な戦略になる可能性があると結論付けている。
第 1 相試験のデータは、高トリグリセリド血症および代謝機能障害に伴う脂肪性肝疾患 (MASLD) の患者を含む第 2 相臨床試験でのさらなる試験を裏付けるものです。
#実験用化合物が初の人体研究で危険な血中脂肪を大幅に減少させた