研究により、巨大な種類のウイルスに対する新たな薬剤標的が判明

Nature Communications 誌に掲載されたメリーランド大学ボルティモア郡 (UMBC) の研究では、ポリオ、脳炎、心筋炎、風邪を引き起こす病原体を含むエンテロウイルスが宿主細胞の機構をハイジャックすることによってどのように複製を開始するのかが明らかになりました。化学および生化学の准教授であり、最近博士号を取得した上級著者ディーパック・コイララ氏が率いる。大学院生のナバ・クリシュナ・ダス氏によると、この研究はこの重要なステップに関する知識のギャップを埋め、複数のウイルスに対して有効な新しいクラスの抗ウイルス薬への道を開く可能性がある。

「私の研究室は、RNAウイルスがどのようにして細胞内でタンパク質を生成し、ゲノムを増殖させてより多くのウイルス粒子を作るのかを理解することに非常に熱心に取り組んできました」とコイララ氏は言う。コイララのグループは、ウイルスの RNA にある重要なクローバーの葉の構造の発見に基づいて、ウイルス RNA が複製複合体を組み立てるためにタンパク質をどのように動員するかを示した。

エンテロウイルスは小さな RNA ゲノムを持っており、ウイルスタンパク質を作成し、自身をコピーして新しいウイルスを生成するという 2 つの役割を果たさなければなりません。コンパクトなウイルスゲノムは主に構造タンパク質をコードしていますが、複製に必須で宿主細胞では利用できないいくつかのタンパク質もコードしています。

これらの 1 つは 3CD と呼ばれる融合タンパク質です。半分 (3C) は、ウイルスの RNA によってコードされているアミノ酸の完全な文字列を個々のタンパク質に切断します。残りの半分 (3D) は RNA ポリメラーゼ、つまりウイルス RNA をコピーする酵素です。人間の細胞にはこのポリメラーゼのようなものが存在しないため、ウイルスは独自のポリメラーゼを持ち込む必要があります。

「私たちは以前、RNA のみの構造を決定し、他のグループが 3C と 3D の構造を決定しました。しかし今では、RNA とタンパク質の構造を一緒に捕捉したので、それらがどのように相互作用しているのかが分かりました」とコイララ氏は説明します。 「ウイルスゲノム内のRNAに結合するのは3CDの3Cドメインであり、その後宿主タンパク質PCBP2などの他の構成要素を動員して複製複合体を組み立てることを発見しました。」

同じ複合体はオン/オフ スイッチとしても機能します。3CD が接続されると、ウイルスは RNA をコピーします。それが手放されると、代わりに RNA が読み取られてタンパク質が生成されます。

コイララのチームは、X 線結晶構造解析を使用して、RNA クローバーの葉と 3CD の間の相互作用を視覚化しました。彼らは、分子が結合するときに放出される熱を測定することで相互作用の強さを定量化する技術である等温滴定熱量測定法 (ITC) と、光の干渉を追跡して結合時間を測定する生体層干渉法 (BLI) を使用して、これらの観察を強化しました。

研究チームはまた、別のグループの研究が示唆していたように、2つの完全な3CD分子（2つのRNAポリメラーゼをもたらす）が単一の融合対を形成するのではなく、RNA上で並んで結合することを示し、議論に決着をつけた。なぜ 2 つ必要なのかはまだ謎ですが、状況は明らかになりました。

おそらく最も興味深いのは、この論文で調査された 7 種類のエンテロウイルスはすべて、非常によく似た結合機構と RNA クローバー構造を採用していたことです。この保存の程度は、RNA クローバーの葉が複製にとって非常に重要であり、突然変異があればそれを狂わせる可能性があることを示唆しています。これは、RNA および RNA とタンパク質の界面が時間の経過やエンテロウイルス間で安定している可能性が高く、薬剤標的としてさらに有望となり、すべてのエンテロウイルスを標的とする「万能」薬剤の興味深い可能性への扉が開かれることを意味します。

3C と 3D の活動を妨害する薬剤はすでに開発中ですが、「今度はテストする別の層ができました」とコイララ氏は言います。 「相互作用を破壊するために、RNA、または RNA とタンパク質の界面を標的にしたらどうなるでしょうか? それはまた別の機会です。現在では高解像度の構造が得られるので、それらを標的とする薬物分子を正確に設計できます。」

「ウイルスは非常に賢いのです。ウイルスの全ゲノムは人間の約 1 つの mRNA 配列に相当しますが、非常に効果的です」とコイララ氏は言う。彼の最新の研究は、「なぜこの基礎科学を研究する必要があるのか、そしてそれを、非常に多くの有害な病気を引き起こす病原体を標的とする薬の開発に応用できるようにするためである」ことを実証しています。

ダス NK、パテル A、アブデルガーニ R、コイララ D.
マイナス鎖 RNA 合成中のエンテロウイルス ゲノムによる 3C および 3CD リクルートの構造基盤。
ナットコミューン。 2025 10 21;16(1):9293。土井： 10.1038/s41467-025-64376-0