小児の神経変性を引き起こす超稀な遺伝子変異に関する実験は、脳細胞が死滅する新たなメカニズムを解明するのに役立った。
この発見は、同様の細胞死経路がアルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病などの他の脳疾患の一因となっている可能性を高めています。
ドイツの研究センター、ヘルムホルツ・ミュンヘンの科学者らが率いるチームは、この1つの遺伝子内の変異がマウスのニューロンに進行性の炎症と細胞死を引き起こすことを発見した。同じ変異を持つ患者の皮膚細胞に由来する研究室で培養されたヒトの脳細胞では、ニューロンが驚くほど似た方法で死滅した。
この特殊な形態のプログラムされた細胞死は、 フェロトーシス鉄の蓄積と細胞膜の酸化的損傷によって引き起こされます。
研究者らは、ニューロンによって発現されるタンパク質の分析に基づいて、このメカニズムは認知症における細胞死を彷彿とさせると主張している。最近の証拠としては、例えば、 示唆する フェロトーシスはアルツハイマー病に関連しているということです。
人間の場合、この特定の超稀な遺伝性疾患はセダガティアン型脊椎骨幹端形成不全（SSMD）と呼ばれ、重度の脳および骨格の異常を特徴とします。そうだった 最初に説明した 1980年、そしてそれ以来、 ほんの数十個 症例は公式に記録されており、その多くは幼児期に死亡した子供について記載されています。
研究対象患者の1人のX線写真。 (ローレンツら、 細胞2025)
近年、ゲノムワイドな塩基配列決定が行われています。 リンクされた SSMD は、と呼ばれる酵素をコードする遺伝子の変異に対するものです。 GPX4細胞膜を酸化損傷から保護するため、フェロトーシスの「守護者」であると考えられることがよくあります。
この遺伝子の変異は必ずしも若年性認知症を引き起こすわけではないが、マウスの細胞と実験室で作製した「オルガノイド」ミニ脳を使ったこの新しい研究は、GPX4がどのようにニューロンを保護するのか、そしてその機能不全がどのようにして細胞死につながるのかを明らかにした。
この研究は、さまざまな程度の脳萎縮を示し、脳の同じ機能領域に変異があった米国のSSMDの3人の子供に焦点を当てた。 GPX4 遺伝子。これらの結果は、マウスおよび SSMD 患者の皮膚細胞から作成された実験室で培養された脳細胞におけるさらなる研究に使用されました。
細胞生物学者であり、ヘルムホルツ・ミュンヘンの代謝・細胞死研究所所長であるマーカス・コンラッド氏は、GPX4酵素をサーフボードに例えています。
「ヒレが細胞膜に浸み込んで内面に沿って移動し、移動中に過酸化脂質を迅速に解毒します」と彼は言う。 説明する。
しかし、これが具体的なとき、 GPX4 突然変異が存在し、ボードのフィンが欠落しています。これは、酵素が膜に固定されていないため、ニューロンを保護する働きができないことを意味します。
SSMD 患者の幹細胞に由来する実験室で培養されたニューロンは、特にフェロトーシスに対して脆弱でした。マウスや実験室で培養した細胞のフェロトーシスを化合物でブロックすると、神経死が遅くなるように思われた。
「私たちのデータは、フェロトーシスが単なる副作用ではなく、神経細胞死の背後にある原動力である可能性があることを示しています。」 言う スヴェンヤ・ローレンツ、ヘルムホルツ・ミュンヘンの細胞生物学者。
「これまで、認知症の研究は、脳内のタンパク質の沈着、いわゆるアミロイドβ斑に焦点を当てることが多かった。現在、私たちは、そもそもこの変性を引き起こす細胞膜の損傷により重点を置いている。」
このような悲劇的な症例を調査することで、科学者は神経変性がどのようにして起こるのか、またそれに対して何ができるのかについて重要な洞察を得ることができます。
「単一酵素のまだ認識されていない小さな構造要素をヒトの重篤な病気と結びつけるのに、ほぼ14年かかりました。」 言う コンラッド。
「このようなプロジェクトは、認知症やその他の神経変性疾患の状態などの複雑な疾患を真に理解するには、基礎研究と国際的な学際的チームに長期的な資金が必要である理由を鮮明に示しています。」
この研究は、 細胞。
1766347208
#この珍しい遺伝子変異が脳細胞を殺すその理由がついに判明 #ScienceAlert
2025-12-21 12:01:00