新しい鎮痛剤と抗がん剤の開発の出発点

ヒト P2X4 受容体は、慢性疼痛、炎症、および一部の種類の癌において重要な役割を果たしています。ボン大学とボン大学病院 (UKB) の研究者らは、この受容体を阻害できるメカニズムを発見しました。この結果は最近科学雑誌『Nature Communications』に掲載され、新薬開発への道を切り開きました。

P2X4 受容体は多くの細胞の膜に存在します。細胞膜は細胞を薄い皮膚のように取り囲んでいます。受容体は、通常は閉じている一種の出入り口として機能します。外側には、ATP という非常に特殊な分子によってのみ押し下げることができるラッチがあります。これが起こると、受容体が開き、カルシウムイオンとナトリウムイオンが細胞内に流入できるようになり、細胞の挙動が変化します。たとえば、P2X4 受容体を持つ特定の免疫細胞は ATP によって活性化され、体の防御システムの他の部分からの援助を求めます。その結果、炎症が起こります。対照的に、一部の神経細胞は、このように活性化されると痛み刺激を生成します。

「この受容体は、慢性炎症や慢性疼痛などの状態で過剰に活性化することがよくあります」とボン大学の製薬・医薬化学部長のクリスタ・ミュラー教授は説明する。 「同様のことが一部の腫瘍細胞にも当てはまります。腫瘍細胞はATPによって分裂を続けるため、転移を形成する可能性もあります。」世界中の製薬会社は、受容体をブロックするか、少なくとも受容体の感受性を低下させることができる物質を探しています。しかし、これを行うことができる分子はこれまでにごくわずかしか見つかっていません。そのうちの 1 つは、ミュラーの研究グループによって開発されたアントラキノン誘導体 PSB-0704 (PSB は Pharmaceutical Sciences Bonn の略) です。 「私たちは、それが実際に何をするのかを知りたかったと同時に、この知識をより良い薬の開発に役立てたいと考えていました」と、ボン大学の学際的研究領域（TRA）「生命と健康」、「物質」、「持続可能な未来」のメンバーでもあるミュラー氏は言う。

彼女の研究グループは、ここ数年にわたってこの目的のための構造生物学的手法を開発してきました。しかし、彼らはこれまで、結合状態の構造を理解するために、阻害剤と一緒に受容体を結晶化することができなかった。 「それが、私たちが代わりにクライオEM（極低温電子顕微鏡）と呼ばれる特別な方法を使用している理由です」と、最近米国で博士研究員の職に就いたこの出版物の筆頭著者であるジェシカ・ネーゲル博士は説明します。 「この方法では、P2X4受容体とアントラキノン誘導体PSB-0704の溶液を生成し、それを急速冷凍しました。得られた氷の膜には、結合した阻害剤とともに何百万もの受容体分子が含まれており、電子顕微鏡で調べることができます。」

ネーゲル氏とミュラー氏は、ボン大学病院の研究者、特に個人講師のグレゴール・ハーゲルケン博士と協力してデータを分析した。ボン大学病院の構造生物学研究所は、分子がどのように相互作用するかを解明することに豊富な経験を持っています。分子複合体は氷内でさまざまな方向に存在するため、顕微鏡でさまざまな角度から観察することができます。 「特別なソフトウェアを使用してこれらのビューを組み合わせることで、詳細な 3D 画像を生成できます」と Hagelüken 氏は説明します。

この方法により、研究グループは、阻害剤が受容体にドッキングする部位と、これがどのような影響を与えるかを特定することができました。 「阻害剤が結合すると、P2X4分子の一部が移動し、イオンチャネルを開けることができなくなります」と、研究の大部分を行ったミュラー氏の元博士候補者ジェシカ・ナーゲル氏は説明する。これは、ATP が受容体とドッキングしてもドアは閉じたままであることを意味します。

PSB-0704 は P2X4 の開放を阻害します。しかし、この物質はこれを特にうまく機能させるわけではなく、比較的高濃度でのみ阻害効果を発揮し始めます。研究者らは現在、その理由を理解している。この物質は受容体の非常に小さいポケット内に結合し、PSB-0704 分子はそのポケットにうまく収まらない。これは、ポケットを引き寄せる一種の分子「ゴムバンド」によるものです。 「私たちはこの輪ゴムを使わない受容体を開発しました」とネーゲル氏は言う。 「その結果、PSB-0704阻害剤はほぼ700倍強力になりました。」

この結果は、より優れた医薬品の設計に役立つ新たな洞察を提供します。 「一方で、P2X4受容体と結合する前に分子のゴムバンドを切断する薬剤の設計を試みることができます」とミュラー氏は説明する。 「別の方法は、結合ポケットにより容易に収まる小さな分子を探すことです。」

彼女の研究グループは、すでにこのテーマに長い間取り組んでいます。彼女の元スタッフの一人であるステファニー・ワインハウゼン博士は、10 年以上前にコンピュータ専門家のヴィグネシュワラン・ナマシヴァヤム博士の支援を受けて阻害剤の探索を開始し、最新の成功の基礎を築きました。最近発表された結果は、中期的には P2X4 受容体の開口をより効果的に阻害できる新薬の開発が可能になるという希望を与えてくれます。しかし、ミュラー氏は、まだまだ長い道のりがあると強調する。 「それにもかかわらず、私たちの共同研究は、この目標を首尾よく達成するための基礎を提供しました。」

ナメシヴァヤム V、ワインハウゼン S、マルケッツ シエラ、バキ Y、ザ ムサウィ ハム、アブデルラフマン A、ヴァーセン VJ、スキーム JG、タプリック L、トルプ J、キュービック J、マーテンス B、ガイヤー M、クラフ T、ニッケ A、ハーグ、ハーグ、ハーグ、
ヒト P2X4 受容体におけるアントラキノンのアロステリック結合部位の発見。
ナットコミューン。 2025 12 月 4;16(1):10367。土井： 10.1038/s41467-025-66244-3