研究者らはKRAS変異がんの前臨床モデルで治療抵抗性を克服する標的を特定する

テキサス大学MDアンダーソンがんセンターの研究者らは、KRAS変異がん患者における進行性の腫瘍増殖とKRAS阻害剤に対する耐性に関与するRASシグナル伝達経路の活性化に関与する特異的タンパク質、RASH3D19を同定した。 KRAS阻害剤と組み合わせてRASH3D19をブロックすると、前臨床モデルの転帰が改善され、この組み合わせがKRAS変異癌患者の潜在的な治療戦略であることが示唆された。

Nature Cell Biologyに掲載されたこの研究は、トランスレーショナル分子病理学の副委員長であるスブラタ・セン博士とトランスレーショナル分子病理学准教授の片山博博士が主導し、共同筆頭著者であるワラペン・ツリーキットカルンモンコル博士とデイベンドラン・サンカラン博士も共同で行った。

「これらの発見は、RAS経路活性化のメカニズムを極めて明確にし、KRAS変異癌患者の進行性疾患の原因となる実行可能な標的を特定し、KRAS標的薬剤に対する耐性の発現についての洞察を提供する。これは臨床的に重要な意味を持ち、できれば患者の転帰を改善することができる」とセン教授は述べた。

膵臓がん、肺がん、結腸がんなどの KRAS 変異がんを患い、KRAS 標的薬で治療を受ける多くの患者は、最終的にこれらの治療法に対する耐性を獲得します。これは通常、腫瘍増殖を促進する RAS シグナル伝達経路の再活性化によるものです。

がん細胞は、追加のKRAS変異を獲得するか、経路の他の構成要素を活性化することによって、経路を活性化する方法を見つけます。この研究では、研究者らは、正のフィードバック機構を通じて経路を活性化する重要な上流成分を特定しました。

特に、RASH3D19 タンパク質は、RAS シグナル伝達経路を活性化するブースターとして機能し、腫瘍の増殖と治療抵抗性を促進します。活性化された RAS は RASH3D19 の発現上昇も促進し、正のフィードバック ループを作り出します。 RASH3D19 のレベルを下げると、RAS 経路が下方制御され、腫瘍の増殖が遅くなります。逆に、RASH3D19 の過剰発現はフィードバック ループを過剰に活性化し、治療抵抗性を促進します。

RASH3D19 サイレンシングと KRAS 阻害剤の両方を使用すると、どちらか一方を単独で使用するよりも実験室モデルでより効果的に機能しました。

この研究は、前臨床モデルにおいて、RASH3D19 サイレンシングが RAS 阻害剤に対してがん細胞を感作することを示しており、KRAS 変異がん患者における治療抵抗性を克服する戦略として、RASH3D19 サイレンシングが KRAS 阻害剤と組み合わせてうまく機能する可能性があることを示唆しています。

同様の組み合わせによる患者に対する潜在的な利点を調査するには、今後の臨床試験が必要です。

Treekitkarnmongkol W、Katayama H、Sankaran D、Tai MC、Rauth S、Chen H、Nguyen T、Hara K、Thege FI、Ponnusamy MP、Batra SK、Wang H、Wistuba II、Schmittgen TD、Heymach JV、Kopetz S、Hu T、Yao W、Maitra A、Sen S。
RASH3D19 は、KRAS 変異癌において正のフィードバック ループを通じて RAS 活性化を仲介します。
ナットセルバイオル。 2025 年 12 月 1 日。土井: 10.1038/s41556-025-01816-5