造血幹細胞のRhoAを標的とした新たな薬理学的戦略

老化は時間の経過とともに機能が低下することと定義され、多くの慢性疾患の主な危険因子の 1 つです。老化は生物全体に影響を与える複雑な現象ですが、造血系における老化の発現のみが生物全体に影響を与えることが証明されています。昨年9月、M.カロリーナ・フロリアン博士とそのチームは、血液幹細胞を使用して全身の老化を薬理学的に標的にすることの重要性を明らかにし、それによって健康寿命と寿命を延ばす可能性のある若返り戦略を提案しました。今回、Nature Agingの出版物で、彼らは、老化した造血幹細胞で高度に活性化されるタンパク質であるRhoAを阻害する小分子である薬剤ロシンで老化した血液幹細胞を処理することによって、老化した血液幹細胞を若返らせることを提案している。この研究は、IDIBELL の in vivo および in vitro アッセイと、「la Caixa」財団の支援を受けたセンターである Barcelona Institute for Global Health (ISGlobal) およびバルセロナ スーパーコンピューティング センターによる革新的な機械学習技術を組み合わせたものです。

血液幹細胞、または造血幹細胞は、長骨の空洞内の非常に動的で特殊な組織である骨髄に位置しています。これらは、赤血球 (酸素輸送体)、巨核球 (将来の血小板)、白血球 (免疫細胞、リンパ球、マクロファージ) など、あらゆる種類の血球を継続的に生成する重要な機能を担っています。しかし、時間の経過とともに幹細胞も老化し、再生能力を失い、生成する免疫細胞の数が減り、品質が低下します。これは、免疫老化、慢性の軽度の炎症、および特定の慢性疾患に関連していると考えられています。

血液幹細胞は、複製する際に核内で突然変異を蓄積し、DNA を適切に配置するために使用されていたエピジェネティックなマークを失う可能性があり、最終的には核膜の機械的張力を増加させます。この研究では、RhoAがそのような張力によって活性化されるメカノセンサーであり、幹細胞の老化プロセスにおいて重要な役割を果たしていることが判明した。その後、研究者らはその若返りの可能性を証明しました。RhoA阻害剤であるロシンという薬剤で血液幹細胞を生体外で処理した後、老化関連マーカーの改善が観察されました。 IDIBELLの研究者で研究共著者のエヴァ・メヒア・ラミレス博士は次のように要約しています。「全体として、私たちの実験は、ロシンが血液幹細胞を若返らせ、免疫系の再生能力を高め、骨髄に移植された血液細胞の生産を改善したことを示しています。」 in vitro および in vitro アッセイは IDIBELL で行われ、ISGlobal およびバルセロナ スーパーコンピューティング センターの Paula Petrone 博士と Pablo Iañez Picazo 博士は、革新的な機械学習アプローチを使用して、Rhosin によって誘発されるクロマチンのリモデリングを発見しました。このプロジェクトは、以前にロシン分子を開発した CCHMC の Yi Zheng 教授との長期にわたる協力にも依存しています。

2050年には、西側諸国の60歳以上の人口は2015年と比べて2倍になると予想されています。これにより、がん、認知症、心血管疾患などの多くの慢性疾患の発生率が増加し、すべての国の医療制度と社会制度に大きな負担がかかることになります。審美的または美容的な側面に関係なく、老化が健康に及ぼす悪影響を軽減する治療法を設計するには、質の高い生物医学研究が不可欠になります。分子レベルで老化現象を探求するいくつかの有望な研究系統とともに、ライフスタイルの変化とアンチエイジングとして認定される可能性のあるいくつかの薬理学的治療に関する明確な科学的証拠があります。しかし、フロリアン博士によると、「これらの対策は、老化のプロセス自体に作用するのではなく、老化の影響に対抗するものであるため、若返りとは言えません。対照的に、私たちは老化プロセスの中核をターゲットにしています。血液幹細胞をより若い状態に戻すことで、血液幹細胞の再生能力を高め、新しい健康な血球を生成する能力を高め、生物全体の健康を改善します。これが私たちが細胞の若返りについて話す理由です。」

結果は有望であり、研究者たちは、この新しい戦略が高齢者の生活の質をどのように改善するかについて非常に楽観的だと感じています。現在、臨床研究では、動物モデルでの結果が安全かつ効果的に人間に応用できるかどうかを検証する必要があります。この線で、フロリアン博士は、IDIBELL イノベーションユニットが、この革新的な医薬品の潜在的な商品化を可能にし、第三者による不適切な使用を防ぐために不可欠な法的手段である欧州特許の申請結果を提出することを期待しました。

メヒア＝ラミレス E、ピカソ PI、ウォルター B、モンセラート＝バスケス S、アフーゾ F、ヴィーザー S、ペッツァーノ F、レイモンド L、カスティージョ＝ロブレス J、マッティーニ F、ムラローニ L、マシア D、ラヤ Á、ルプレヒト V、鄭 Y、ペトローネ P、フロリアン MC。
RhoA 核機械活性を標的とすることで、老化した造血幹細胞が若返ります。
ナットの老化。 2025 年 11 月 24 日。土井: 10.1038/s43587-025-01014-w