標的薬剤は浸潤性肉腫の若い患者に利益をもたらす可能性がある

VCUマッセイ総合がんセンターとユタ大学ハンツマンがん研究所の科学者が率いる共同研究チームは、小児および若年成人の患者に最も多く発生する進行性軟部がんを効果的に治療できる標的薬を特定した。 Nature Communications に掲載された新しい発見は、特定の遺伝経路を遮断すると、腫瘍を引き起こす一連の細胞相互作用を逆転させて DNA 機能を回復し、滑膜肉腫患者に利益をもたらす可能性があることを示唆しています。

滑膜肉腫は、筋肉や靭帯で増殖する珍しい種類のがんです。通常、増殖はゆっくりですが、一度広がると治癒することはありません。

「この病気は若い患者を襲う傾向があり、長期的な転帰が不良であるため、本当に悲劇的です。効果的な標的療法は、この稀ではあるが致死性の癌を治療するための科学的優先事項となっています」と研究共著者であり、VCU Masseyの癌研究寄附理事長であるナタリー・N・コンドンおよびジョン・R・コンドン博士のアンソニー・フェイバー博士は述べた。 「私たちの発見は、滑膜肉腫患者の転帰を改善するための有望な戦略を裏付けるものです。」

肉腫の約 3 分の 1 では、転座現象により 2 つの染色体が交換され、交換点で 2 つの遺伝子の融合が形成されます。この不正遺伝子の組み合わせにより、細胞の通常の生物学的機能が破壊され、腫瘍の形成が促進されます。滑膜肉腫では、この融合遺伝子は SS18::SSX と呼ばれます。

「これらの遺伝子が結合すると、ゲノム全体が再構成され、通常は活性化されない遺伝子が活性化され、通常は非活性化されない遺伝子が非活性化されます」と、VCU歯学部の口腔および頭蓋顔面分子生物学の教授でもあるフェイバー氏は述べた。

SS18::SSX の個々の遺伝子の 1 つは通常、BRG1 関連因子 (BAF) 複合体内の他の DNA 調節タンパク質と結合します。遺伝子が融合すると、これらの調節タンパク質の通常の機能が無効化されて破壊され、その過程で別の安定化タンパク質である SMARCE1 が破壊されます。最終的に、SMARCE1 の分解により細胞の通常の DNA 構造が崩壊し、生物学的モーターが破壊され、腫瘍増殖の扉が開きます。

研究チームは、創薬標的の発見を目的として、すべてのヒトのがんの遺伝的状況をマッピングすることを目的としたデータセットと分析ツールの膨大なリソースであるDepMapを使用して、SUMO化経路として知られる特定の遺伝経路を標的とすることが、滑膜肉腫の前臨床モデルにおいて特に効果的であることを発見した。

この遺伝経路をブロックすることで、研究者らは次のことを実現しました。

• SS18::SSX の機能を反転しました
• BAF複合施設の日常的な活動を復元しました
• SMARCE1の破壊を阻止

研究チームは、標的阻害剤TAK-981と化学療法を併用することで、滑膜肉腫細胞の腫瘍が大幅に減少することを示した。

「SUMO化阻害は、滑膜肉腫を治療する刺激的な新しい戦略と見なされるべきです」と、研究の共著者であり、VCU Masseyのがん生物学研究プログラムのメンバーであり、VCU医学部病理学教室の准教授であるSenthil Radhakrishnan博士は述べた。 「我々のデータは、臨床試験を通じてTAK-981を単独で、または細胞傷害性化学療法と組み合わせて患者にさらにテストするための強力な理論的根拠を提供します。」

臨床試験を通じてさらなる試験を開始するには追加の資金が必要です。フェイバー氏のチームは滑膜肉腫に対する放射線療法と併用したTAK-981の有効性も調査している。

「この薬剤が、このがんの核心であるBAF複合体の破壊を元に戻すことができるということは、患者にとって非常に喜ばしいことです」と、研究の共著者であり、ハンツマンがん研究所肉腫疾患センターのリーダーであり、ユタ大学整形外科のLB＆オリーブ・S・ヤングがん研究学長寄附講座のケビン・ジョーンズ医学博士は述べた。 「この致命的な病気を予測通りに治療できる薬は他にないため、近い将来、この薬を滑膜肉腫患者向けの臨床試験に導入するための努力を結集できることを期待しています。」

KV、ファーチャイルド CK、リー、チャン K、ロバーツ JL、カース R、パウデル D、シン Y、フー B、クラスカウスキーン V、ホセイニ N、シェン S、インゲ MM、スミスフライ K、リー L、ライ、KM の欠席、ホセ A、アブデルフェア EI、ヒル RD、ヒル RD、スローター JM。 MR、MR、タナカ N、カジーノ T、ネルソン ML、MR ヒルズ、ナレッジ VA、ベルビン BR、FG システム、ライ Z、ディモプロス AC、ボイクス SA、AM ステーション、ルイス JP、MH のマンジリ、エビ H、リー R、リー R、ポクレポビッチ A、コブリンスキー JE、シガーズ T、バニート A、MG のドーゼル、ジョーンズ KB、SKラダクリシュナン、フェイバーAC。
SUMO化を標的とすることにより、滑膜肉腫におけるcBAF複合体の安定化とSS18::SSXトランスクリプトームの破壊が促進されます。
ナットコミューン。 2025 11 5;16(1):9761。ここ： 10.1038/s41467-025-64665-8