トリプルネガティブ乳がん (TNBC) は、最も悪性度が高く、治療抵抗性の乳がんの 1 つです。この乳がんは急速に増殖し、早期に転移し、他の乳がんを標的療法で治療できるようにするホルモン受容体を欠いています。たとえ患者が最初は治療に反応したとしても、がんはしばしば再発し、以前よりも抵抗力が増します。
乳がん研究の新しい研究は、がんの抵抗力を克服するための有望な戦略を指摘しています。 MUSC ホリングスがんセンターの研究者らは、TNBC 細胞が生存し、増殖し、免疫系を回避する方法のいくつかをブロックする抗体を開発しました。初期の試験では、この抗体は原発腫瘍の増殖と肺への癌の広がりを抑制し、癌と戦う免疫細胞を再活性化しました。化学療法に反応しなくなったがん細胞も死滅させました。
免疫抵抗性がんの新たな標的
この研究は、ホリングスの発生がん治療研究プログラムを共同主導する乳房外科腫瘍医であるナンシー・クラウバー・デモア医学博士による、SFRP2に関する約20年にわたる研究に基づいている。これにより、MUSC の外科、生化学および分子生物学、病理学および臨床検査医学部門にわたる幅広い学際的なチームが結集しました。
私の研究室は、2008 年に乳がんにおける SFRP2 の役割を初めて特定しました。それ以来、乳がんの増殖、転移、免疫枯渇における SFRP2 の作用機序を発見し、SFRP2 をブロックする抗体を開発してきました。」
ナンシー・クラウバー・デモア医師、乳房外科腫瘍専門医
この研究では、MUSC外科レジデントのリリアン・スー医学博士と元レジデントのジュリー・シーゲル医学博士が率いる研究者らは、ヒト化モノクローナル抗体の効果をテストした。ヒト化モノクローナル抗体は、SFRP2に結合してその発がん作用を阻害するように設計された高度に標的化された分子である。
がんの免疫環境を再プログラムする
SFRP2がTNBCの有用な標的である可能性を確認し、その治療における抗体の役割を調査するために、研究者らはまずヒトのトリプルネガティブ乳房腫瘍を検査した。彼らは、SFRP2が腫瘍細胞自体だけでなく、腫瘍浸潤リンパ球やマクロファージなどの近くの免疫細胞にも存在することを発見しました。
「SFRP2が腫瘍関連マクロファージで発現していることを実証したのはこれが初めてだ」とKlauber-DeMore氏は述べた。 「この発見だけで、免疫微小環境を理解し、潜在的に操作する全く新しい方法が開かれます。」
マクロファージは、免疫系を活性化してがんと闘う M1 マクロファージと、免疫を抑制してがんの増殖を助ける M2 マクロファージの 2 種類に大別できます。 TNBC では、マクロファージは通常 M2 型に偏ります。しかし、SFRP2抗体で処理すると、マクロファージは、マクロファージを腫瘍と戦うM1状態に導く重要な免疫シグナルであるインターフェロンガンマを急増させた。すでにがんが転移しているマウスでは、 この抗体は依然としてこの好ましいM1:M2比を誘導しており、進行した疾患であっても免疫系を「再訓練」してがんと闘う可能性があることを示している。
「インターフェロン・ガンマを直接投与した場合に見られるような毒性作用もなく、マクロファージを『良好な』M1状態に近づけることを発見しました」とスー教授は語った。 「TNBCは治療が非常に難しく、多くの治療法には重篤な毒性が伴います。そのため、新たな副作用を追加することなく免疫システムを活性化する方法を見つけることは特に意味があります。」
この抗体はまた、TNBC ではしばしば疲弊して効果的に機能しなくなってしまう、がんと闘う T 細胞を再活性化しました。抗体で治療すると近くのT細胞がより活性化したことから、がんでは弱まることが多い免疫反応がこの治療によって強化され、免疫療法の成功率が低下する可能性があることが示唆された。
がんに対する高度に的を絞ったアプローチ
進行性TNBCの2つのモデルでは、抗体で治療したマウスは、抗体で治療しなかったマウスよりも肺腫瘍の発生がはるかに少なかった。肺転移は、がんが血流を介して広がったことを示しており、患者の転帰をはるかに悪化させる可能性があります。
抗体は効果的であるだけでなく、高度に標的化されていました。研究者らが体内のその動きを追跡したところ、腫瘍組織にはそれが集中しているが、健康な器官や正常に成長している細胞には集中していないことが判明した。この精度は、細胞をより広範囲に破壊し、治療中に多くの患者が経験する問題のある副作用の一因となる従来の化学療法とは対照的です。
最後に研究チームは、この抗体ががん治療における最大のハードルの1つである化学療法への耐性に対処できるかどうかをテストした。 TNBC に使用される標準薬であるドキソルビシンは、多くの場合、最初は効果がありますが、多くの腫瘍は最終的には反応しなくなります。ドキソルビシンに反応しなくなった癌細胞を作成した後、研究者らは、抗体が依然としてこれらの治療の難しい細胞において強力な細胞死を引き起こすことを発見した。
クラウバー・デモア教授は、「これは非常に心強い発見だ」と述べ、「標準的な治療法が無効な場合でも治療法が有効である可能性を示唆しているからだ」と述べた。
がん治療の新たな治療方向
この研究により、SFRP2 が腫瘍生態系、つまりがん細胞と周囲の免疫細胞 (腫瘍浸潤リンパ球や腫瘍関連マクロファージなど) の両方に高レベルで存在することが明らかになりました。このことは、SFRP2抗体が腫瘍を弱め、免疫反応を強化し、治療抵抗性を回避することにより、一度に複数の面で作用する可能性があることを示唆している。
SFRP2が腫瘍増殖、免疫抑制、治療抵抗性の交差点に位置することを示すことで、この研究はTNBCに対する既存の免疫療法と並行して機能するか、あるいはそれを強化する可能性のある新しい種類の精密療法の基礎を築くものである。
「私たちの希望は、これがいつか患者に新しい選択肢、つまり癌を治療するだけでなく、癌と戦う免疫系の能力を再構築する選択肢を提供することだ」とクラウバー・デモア氏は語った。
さらなる研究が必要ですが、これらの初期の発見は有望です。この抗体は、クラウバー・デモア氏が共同設立したチャールストンに本拠を置くバイオテクノロジー会社イノバ・セラピューティクス社にライセンス供与されており、ファースト・イン・ヒト臨床試験のための資金調達に取り組んでいる。この治療法は、SFRP2 が主要な役割を果たす別のがんである骨肉腫に対して、食品医薬品局 (FDA) から希少小児疾患および希少疾病の指定も受けています。 FDAの指定は、その抗体がまだ患者に使用できることを意味するものではありませんが、臨床試験に向けた薬剤の開発を支援するインセンティブとなります。
「暫定データは本当に心強いものです」とスー氏は語った。 「いつか多くの患者を助ける可能性のある研究に参加できたことに感謝しています。」
ソース：
参考雑誌:
1764960942
#新規抗体が原発腫瘍の増殖とトリプルネガティブ乳がんの広がりを抑制
2025-12-05 18:38:00