脳がアルツハイマー病から身を守る仕組み

高レベルのカルシウムは細胞に有毒であり、アルツハイマー病におけるニューロンの損失の一因となります。新しい研究 出版された で JCI の洞察 若い脳が高カルシウム濃度から身を守るメカニズムを特定し、科学者がこの壊滅的な神経変性状態から脳を守る方法を学ぶのに役立つ可能性がある。

グリオキサラーゼ 1 (GLO1) は、細胞内の有毒な副産物を除去する際に重要な役割を果たすタンパク質です。この研究で、イェール大学医学部（YSM）の研究者らは、細胞内カルシウム濃度が過剰な動物の脳でGLO1レベルが上昇していることを発見し、脳がカルシウム調節異常の影響を軽減するための保護機構としてGLO1発現を増加させていることを発見した。

しかし、加齢とともに、 GLO1活動 その結果、脳の神経変性に対する回復力が低下する可能性があることが研究者らは発見した。この研究は、GLO1を標的にして神経変性を予防する治療法の開発に役立つ可能性がある。

「私たちは、脳自体がどのようにカルシウム漏出に対処し、年齢とともに衰える回復力因子を利用するかを発見しました」と、神経科学のアルバート・E・ケント教授であり、この研究の共同主任研究者であるエイミー・アーンステン博士は語る。 「このメカニズムを維持できれば、脳自体が考案した方法で脳を保護できることになるでしょう。」

この研究は、Arnsten の研究室と、YSM の神経学教授、Lauren Hachmann Sansing 医学博士の研究室との共同研究で行われました。

カルシウムの調節異常が脳に与える影響

Arnsten の研究室は、細胞の平滑小胞体内の貯蔵からカルシウムを放出する、リアノジン受容体 2 (RyR2) として知られるチャネルにおけるカルシウム調節不全に焦点を当てています。 「このチャンネルは、オンにしたりオフにしたりできる蛇口のようなものです」と医学博士のエリザベス・ウー氏は言う。 YSMの学生であり、この研究の筆頭著者。 「カルシウムがニューロンに流出する可能性があり、下流に多くの影響を及ぼします。」

これまでの研究では、RyR2が年齢とともに変化して蛇口が常に「オン」になる可能性があり、これらの変化がアルツハイマー病、さらにはロングコロナウイルスと関連していることが示されている。研究者らは新しい研究で、この無秩序なカルシウムの流入に脳がどのように反応するかを調査した。

研究チームは、RyR2が常に「オン」になるように遺伝子改変され、脳内に慢性的なカルシウム漏出を引き起こす動物モデルを使用した。彼らは、認知と記憶に重要な前頭前皮質と海馬の両方でGLO1の発現と活性の上昇を観察しました。 GLO1 発現は当初、年齢とともに増加し、マウスでは 12 か月でピークに達しましたが、その後、高齢の動物では減少しました。

次に、研究者らは年長の動物たちに、記憶力をテストするために設計されたT字型迷路を導入した。彼らは、遺伝子改変されたRyR2受容体を持ち、GLO1が上昇しなくなった人々は、健康な人々と比較して記憶力が劣ることを発見した。

この発見により、カルシウムの機能不全が認知機能の悪化と関連していることが確認されました。

この研究は、慢性的なカルシウム調節不全を補う脳内の潜在的なメカニズムとしてGLO1発現を指摘しています。 「カルシウムは脳内で非常に強力なメディエーターです」とウー氏は言う。 「GLO1には解毒作用があり、時間の経過によるカルシウムの変化に脳が対抗するのに役立ちます。」

研究者らは、アルツハイマー病に至る過程を解明することで、いつか新たな治療法につながる可能性があると期待している。

「アルツハイマー病が発症した後の治療方法を検討する重要な研究が並行して行われています」とウー教授は言う。 「しかし、上流の生物学がより明確になるにつれて、私たちはまた、 予防治療 病気が問題になる前にターゲットを絞ることです。」