非侵襲性の点鼻薬は致命的な脳腫瘍を殺すことができますか?

研究者らは、鼻から送達される非侵襲性の薬を開発し、マウスの致命的な脳腫瘍を除去することに成功した。

彼らの技術は、ナノサイズの材料から組み立てられた精密に設計された構造を使用し、強力な腫瘍と戦う薬を点鼻薬を通じて脳に届けます。

この新しい送達方法は、開発中の同様の治療法よりも侵襲性が低く、脳の免疫応答を高めることにより神経膠芽腫を効果的に治療することがマウスで示された。

調査結果は次のとおりです。 PNAS。

膠芽腫 腫瘍はアストロ サイトと呼ばれる脳細胞から形成され、最も一般的な種類の脳腫瘍であり、米国ではおよそ 100,000 人に 3 人が罹患しています。神経膠芽腫は一般に進行が非常に早く、ほとんどの場合致死的です。この病気には根治療法がありません。その理由の 1 つは、脳に薬を送達することが依然として極めて困難であることです。

「私たちはこの現実を変え、膠芽腫を攻撃する免疫反応を活性化する非侵襲的治療法を開発したかったのです」と、セントルイスのワシントン大学医学部脳神経外科の教授兼研究副主任であり、この研究の共同執筆者でもあるアレクサンダー・H・ステグ氏は言う。 Stegh は、Barnes-Jewish Hospital と WashU Medicine を拠点とするサイトマンがんセンター脳腫瘍センターの研究ディレクターでもあります。

「この研究により、球状核酸と呼ばれる精密に設計されたナノ構造が、脳内の強力な免疫経路を安全かつ効果的に活性化できることが示されました。これは、他の方法ではアクセスが困難な腫瘍においてがん免疫療法をどのように達成できるかを再定義します。」

神経膠芽腫腫瘍は、免疫療法による治療が容易ないわゆる「ホット腫瘍」とは異なり、身体の自然な免疫反応を誘導しないため、「コールド腫瘍」として知られています。研究者らは、インターフェロン遺伝子刺激因子の略である STING と呼ばれる細胞内の経路を刺激することにより、腫瘍に対する免疫反応を引き起こす方法を開発しました。 STING は、細胞が外来 DNA を検出し、その脅威に反応するために免疫系を活性化するときにトリガーされます。

過去の研究では、神経膠芽腫腫瘍の STING を活性化する薬剤が体の免疫系を刺激してがんとより良く戦うことができることが示されています。ただし、これらの薬剤は体内ですぐに分解されるため、効果を発揮するには腫瘍に直接送達する必要があります。持続的な効果を得るには反復投与が必要であるため、腫瘍内への直接投与に頼るには侵襲性の高い処置が必要となります。

「私たちは、すでに病気になっている患者がそのような経験をすることを最小限に抑えたかったのです。そして、球状の核酸プラットフォームを使用して、これらの薬剤を非侵襲的な方法で送達できると考えたのです」と、ステグの研究室の博士研究員であり、この研究の筆頭著者であるアカンクシャ・マハジャンは言う。

この問題を克服するために、ステグのチームは、共連絡著者である国際ナノテクノロジー研究所所長でノースウェスタン大学化学教授のチャド・A・マーキン氏とそのチームと協力した。マーキンは、ナノ粒子コアの周りに DNA または RNA を密に配置するナノ構造の一種である球状核酸を発明し、標準的な送達方法と比較してより高い治療効果があることを示しました。研究者らは、特定の免疫細胞におけるSTING経路の活性化を引き起こすために、DNAの短い断片がちりばめられた金のコアを備えた新しいクラスの球状核酸を調製した。これらの薬を脳に届けるために、研究チームは鼻に注目した。

鼻腔内療法は、脳を標的とする薬剤の潜在的な送達方法として研究されてきたが、この方法を使用して脳腫瘍に対する免疫応答を活性化するナノスケール療法はまだ開発されていなかった。

「ナノスケールの治療薬を鼻から脳に送達すると、神経膠芽腫腫瘍における免疫細胞の活性化を高めることができることが初めて示されました」とマハジャン氏は言う。

研究チームは、このアプローチを使用して薬剤を選択的に脳に送達することができ、薬剤が脳に到達すると適切な細胞に作用することを示したかった。最初の目的では、近赤外光で見える球状核酸上の分子タグを使用しました。彼らは、ナノ医薬品が膠芽腫を患うマウスの鼻腔に液滴として送達されると、顔の筋肉と脳を繋ぐ主神経の経路に沿って移動することを発見した。この薬によって脳に引き起こされた免疫反応は、特定の免疫細胞、特に腫瘍自体の免疫細胞に集中し、リンパ節でいくつかの有用な反応を引き起こしました。この薬は、望ましくない副作用を引き起こす可能性のある体の他の部分には広がりませんでした。

腫瘍内およびその近くの免疫細胞を検査したところ、この治療法が STING 経路を活性化し、免疫系が腫瘍と戦う準備を整えることに成功したことが示されました。

この新しい治療法は、別の種類の免疫細胞である T リンパ球の活性化を助けるように設計された薬剤と組み合わせて適用すると、わずか 1 ～ 2 回の投与で腫瘍を根絶し、再発に対する長期免疫を誘導しました。総合すると、結果は現在の STING 活性化免疫療法よりもはるかに優れていました。

ステグ博士は、他の治療アプローチによる強化がなければ、STING経路を活性化しても神経膠芽腫を治癒することはできないと警告した。 STING経路をオンにするだけでは、神経膠芽腫と戦うのに十分ではありません。腫瘍には、STINGが活性化するはずの免疫反応をブロックしたり停止させたりする方法がたくさんあるからです。彼のチームは、他の免疫反応を活性化する機能をナノ構造に追加することを検討しています。これにより、医師は 1 回の治療で治療標的を 2 倍または 3 倍にできる可能性があります。

「これは、神経膠芽腫や他の免疫治療抵抗性の可能性のある癌に対する、より安全で効果的な治療法への希望をもたらすアプローチであり、臨床応用に向けた重要な一歩となる」とステグ氏は言う。

この研究への支援は、NIH 国立がん研究所、黒色腫研究財団、ノースウェスタン大学ルーリーがんセンターのシカゴがん野球慈善団体、および Cellularity、Alnylam、および AbbVie からの助成金によって行われました。サイトマンがんセンターにおけるイメージング 小動物がんイメージングは、NIH 機器助成金と国立がん研究所がんセンター助成金によって支援されました。 PET および MRI 画像処理は、Robert H. Lurie Comprehensive Cancer Center Grant によって支援されました。

内容は著者のみの責任であり、必ずしも NIH の公式見解を表すものではありません。

競合する利益: Alexander Stegh は、SNA 治療プラットフォームを開発する Exicure Inc. の株主です。マーキン氏は、SNAベースの治療薬を開発するフラッシュポイント社の株主である。 Stegh と Mirkin は、血液脳関門を通過する SNA ナノコンジュゲートについて記載した特許 US20150031745A1 の共同発明者です。

ソース： セントルイスのワシントン大学