テキサス大学サンアントニオ校の学術保健センターであるUTヘルス・サンアントニオの新しい研究は、カリフォルニア大学アーバイン校との共同研究で、脳脂肪、つまり脂質の変化がアルツハイマー病の発症と進行に大きな役割を果たしていることを示した。脂質の不均衡はアミロイドタンパク質の蓄積に影響を与える可能性があり、脂質代謝を調節する特定の遺伝子はアルツハイマー病のリスクと関連しています。
脳はユニークな器官です。タンパク質が豊富な他のほとんどの臓器とは異なり、脳の乾燥重量の半分以上は、コレステロール、リン脂質、スフィンゴ脂質などのさまざまな種類の脂質で構成されています。アルツハイマー病では、これらの脂質の大規模な破壊が見られますが、ほとんどの研究は遺伝子とタンパク質のみに焦点を当てています。」
フアン・パブロ・パラヴィチーニ博士、UTサンアントニオ大学ロング医学部細胞統合生理学教室助教授、研究共同責任者
この研究は10月15日に出版された。 ネイチャーコミュニケーションズ脳の免疫細胞であるミクログリアがこれらの脂質変化の一部をどのように制御しているかを明らかにしています。ミクログリアは、その操作方法に応じて、バランスを維持するのに役立つこともあれば、病気を悪化させることもあります。この研究は、サム・アンド・アン・バーショップ長寿老化研究所の研究者であるパラヴィチーニ氏と医学部教授のシアンリン・ハン博士が共同主導した。
ミクログリアの役割をテストする
アルツハイマー病のマウスモデルを使用して、科学者らはミクログリアを除去するための 2 つのアプローチをテストしました。 1つ目では、すべてのミクログリアをほぼ除去する薬剤でマウスを治療し、もう1つでは、ミクログリアを欠く遺伝子組み換えマウスを使用した。これらの戦略により、研究者はミクログリアによって引き起こされる影響を他の脳細胞によって引き起こされる影響から区別することができました。
「私たちはどの細胞がこれらの脂質変化を引き起こしているのかを理解したかったのです」とパラヴィチーニ氏は語った。 「上昇する脂質もあれば低下する脂質もありますが、どの細胞タイプが原因なのでしょうか?ミクログリアを除去することで、どの変化がそれらに依存するのか、どの変化が依存しないのかを知ることができました。」
研究チームは、マウスの研究結果とアルツハイマー病患者とそうでない人の死後脳サンプルを比較した。
彼らは、アミロイドの蓄積が脳の脂質パターンを劇的に変化させることを発見した。 2 つのグループの脂質が目立っていました。炎症と酸化ストレスに関連するリゾリン脂質 (LPC および LPE) と、リソソームと呼ばれる細胞の「リサイクル センター」の調節に役立つ脂質であるビス(モノアシルグリセロ)リン酸 (BMP) です。研究チームは、アラキドン酸を含むBMPの一種（AA-BMP）がアミロイド斑の近くに蓄積し、ミクログリアを長期間除去するとAA-BMPの蓄積が防止されることを発見し、ミクログリアがこれらの変化を引き起こすことを示した。
「BMPは、特に脳においてはまだよく理解されていません」とパラヴィチーニ氏は言う。 「ミクログリアは、ダメージを受けた脂質を分解するためにタンパク質を引き寄せるリソソームの下部構造を形成します。ミクログリアがないとAA-BMPレベルが低下し、脳の浄化プロセスに干渉する可能性があります。」
プログラヌリンの主な効果
ミクログリアとニューロンの両方によって作られるプログラニュリンというタンパク質が、重要な脂質調節因子としてこの研究で浮上した。アルツハイマー病状態ではプログラニュリンレベルが上昇し、AA-BMP の蓄積と密接に一致します。ミクログリアを除去すると、プラーク付近のプログラニュリンとAA-BMPの両方が低下し、ミクログリアのプログラヌリンが脂質バランスの調節に役立つことが示唆されました。
「アルツハイマー病の脳では、BMPを下げることよりも、そのレベルを維持またはサポートすることが重要かもしれない」とパラヴィチーニ氏は述べた。 「プログラヌリンは、この脂質を維持し、ニューロンを保護するのに役立ちます。プログラヌリンを増強する治療法は、バランスを回復し、脳の健康をサポートする可能性があります。」
他の脳細胞からの影響
すべての脂質がミクログリアによって制御されているわけではありません。 LPC および LPE レベルは主にアストロ サイトとニューロンの影響を受けました。 LPCの蓄積はアストロサイトの活性化と酵素活性に関連しており、LPEの増加は酸化ストレスと抗酸化防御の弱体化に関連していました。
「ミクログリアがこれらの炎症性脂質の蓄積を促進しているという仮説を立てましたが、実際にはアストロサイトを含む他の細胞型でした」とパラヴィチーニ氏は述べた。 「この区別は、どの細胞を治療の標的にするかを理解するのに役立ち、アルツハイマー病における脂質制御がいかに複雑であるかを示しています。」
ミクログリアはミエリンとニューロンを保護します
「ミクログリアはニューロンを助けており、ミクログリアを除去すると、ニューロンはより多くの酸化ストレスを経験するようです」とパラヴィチーニ氏は言う。 「これが、ミクログリアがなくなると一部の脂質レベルが上昇する理由です。ほとんどの場合、ミクログリアの除去は有害でした。これはやや予想外でしたが、ミクログリアが脳の脂質代謝にとっていかに重要であるかを示しています。」
アルツハイマー病のより完全な全体像
この研究は、アルツハイマー病はアミロイド斑やタウもつれだけではないことを示しています。また、ミクログリア、アストロサイト、ニューロンがそれぞれ異なる役割を果たし、脂質バランスが崩れることも関係しています。ミクログリアはBMPなどの保護脂質を維持し、ミエリンをサポートしますが、アストロサイトとニューロンはリゾリン脂質の蓄積や酸化ストレスなどの他の変化を引き起こします。
「どの細胞がどの脂質を調節しているかを理解することで、より正確な治療への扉が開かれる」とパラヴィチーニ氏は語った。 「アミロイドやタウとともに脂質バランスをターゲットにすることで、ニューロンを保護し、アルツハイマー病を遅らせたり予防したりするためのより良い戦略を開発できる可能性があります。」
ソース：
参考雑誌:
1763689388
#脳脂肪の変化はアルツハイマー病の発症と進行に重要な役割を果たす
2025-11-21 01:35:00