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2025-11-07 06:54:00
世界初の発見が雑誌に掲載 科学 は、細胞が DNA の構成要素の生成をどのように制御するか、そしてこのプロセスが広く使用されている癌薬や自己免疫薬への反応にどのように影響するかについての私たちの理解を書き換えます。
遺伝的変異、病気、または化学物質の除去によってこの「ハンドブレーキ」が失われると、細胞はプリンを過剰に生成します。これらのプリンは、これらの分子を模倣する特定の抗がん剤治療（チオプリンなど）と競合する可能性があり、その結果、治療が無効になります。この発見は、白血病や自己免疫疾患に使用される6-チオグアニンなど、長年使用されてきた薬剤に対して一部の患者が他の患者よりもよく反応する理由を説明するのに役立つ。
その機能を調査するために、オックスフォード大学のチームは、培養ヒト細胞から NUDT5 を完全に除去するファーストインクラスの小分子分解剤である dNUDT5 を開発しました。従来の酵素ブロッカーとは異なり、このアプローチにより、このタンパク質が足場としても機能し、プリン生成に必要な重要な酵素であるPPATとしっかりと結合して阻害することが明らかになりました。 NUDT5 を除去するとプリン合成のブレーキがなくなり、メカニズムの直接的な証拠が得られました。
プリン代謝のブレーキを解除します。 NUDT5 は PPAT に結合して抑制し、DNA 構成要素の生成を制限する細胞のブレーキとして機能します。 NUDT5 の欠損または突然変異はブレーキを解除し、プリン合成を促進し、がん細胞に治療に抵抗する燃料を与えます。クレジット: キリアン・フーバー
プリン代謝のブレーキを解除します。 NUDT5 は PPAT に結合して抑制し、DNA 構成要素の生成を制限する細胞のブレーキとして機能します。 NUDT5 の欠損または突然変異はブレーキを解除し、プリン合成を促進し、がん細胞に治療に抵抗する燃料を与えます。クレジット: キリアン・フーバー
その後、研究者らはプロテオミクスを用いて、NUDT5 が PPAT と物理的に相互作用することを発見し、この酵素が化学ではなく構造を通じて代謝をどのように制御できるかを説明しました。さらに研究者らは、dNUDT5がMTHFD1欠損症患者由来の線維芽細胞におけるアデノシン誘発毒性を救済できることを発見し、この経路のより広範な生物医学的関連性が示された。
「この発見は、最高の意味で、大きな驚きでした」と氏は語った。 キリアン・フーバー教授 、オックスフォード大学からこの研究を主導した 医薬品発見センター の一部 ナフィールド医学部 。 「長い間、単一の明確な役割を持つと考えられていた酵素が、月の光によって分子の足場として判明した。この酵素ファミリーではこれまでに見たことのないことだ。」これは、細胞が DNA 構成要素の生成をどのように調節するかについての教科書的な見方に疑問を投げかけ、細胞制御についての基本的な洞察を提供します。また、科学においては、何事も当然のことと考えてはいけないということを思い出させてくれます。よく知られたタンパク質であっても、私たちを驚かせることがあります。この研究は、好奇心主導の研究が国際協力と出会うことで何が達成できるかを示しています。
「私たちのチームは現在、臨床サンプル中の潜在的なバイオマーカーとしてNUDT5-PPATを評価し、前臨床試験を通じてNUDT5分解酵素を進歩させ、他の酵素が細胞代謝において同様の隠れた足場の役割を果たしている可能性があるかどうかを調査しています。」
この研究の共同筆頭著者であるアンヌ・ソフィー・マルケス博士は、「この研究で、我々はプリンの新規生合成経路の抑制におけるNUDT5の前例のない役割を示した」と述べた。 NUDT5 の足場の役割がこの表現型において不可欠であることを証明することに加えて、我々は、NUDT5 とプリン de novo 合成の律速酵素である PPAT との間の相互作用が経路を抑制するスイッチのように機能することを実証しました。
「私たちの結果が、NUDT5タンパク質とその癌における役割に関する将来の発見への道を開くことは否定できません。」
前臨床の所見は、テキサス大学サウスウェスタン医療センターのラルフ・デベラルディニス教授らの並行研究を含む複数の研究チームによって独立して検証された。独立した研究にわたる証拠の収束は、これらのデータの堅牢性と完全性を強調し、個別化治療の潜在的なバイオマーカーとして、またがんや代謝性疾患の新しい治療法の標的としての NUDT5-PPAT の地位を示しています。
この研究はETHとスイスのチューリッヒ大学、カナダのマギル大学の協力者と協力して実施され、EU革新的医薬品イニシアチブプログラムの支援を受けました。
研究 ‘ プリンの新規合成抑制におけるNudix 加水分解酵素 5 の非酵素的役割 』に掲載されています 科学 。
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