「有毒な二人組」がアルツハイマー病の隠れた引き金になる可能性

アミロイドと血液タンパク質の間の有毒な相互作用

新しい発見により、プラークを形成することで知られるペプチドであるアミロイド ベータ (Aβ) と、凝固に関与する主要な血液タンパク質であるフィブリノーゲンという 2 つの重要な分子間の有害な関係が明らかになりました。 Aβ がフィブリノーゲンに結合すると、破壊に抵抗する異常な血塊が生成されます。これらの頑固な血栓は血管の炎症や損傷に関連しており、この複合体のごく少量であっても、シナプスの喪失、脳の腫れ、血液脳関門の漏出などのアルツハイマー病の初期兆候を引き起こすようです。この結果は、血管機能不全が神経変性に直接寄与しているという主張を裏付けるものであり、有望な新しい治療標的であるAβ/フィブリノーゲン複合体を浮き彫りにしている。

「アルツハイマー病の脳に重大な損傷を引き起こすには、大量のAβまたはフィブリノーゲンが単独で必要です」とロックフェラー大学シドニー・ストリックランド研究室のエリン・ノリス研究准教授は言う。 「しかし、この 2 つが複合体を形成すると、損傷を引き起こすために必要なそれぞれの量はごく少量になります。Aβ とフィブリノーゲンには相乗効果があります。」

長年の仮説を検証する

ストリックランドのパトリシアとジョン・ローゼンワルドの神経生物学および遺伝学研究所は、この Aβ とフィブリノーゲンの関連性をほぼ 20 年間研究してきました。同グループの以前の研究では、Aβがフィブリノーゲンに結合し、その相互作用がアルツハイマー病の進行に関係していることが示された。当時、血管の問題がアルツハイマー病に大きな役割を果たしている可能性があるという考えは物議を醸していた。 「この分野での数々の画期的な進歩により、人々は血管系がアルツハイマー病の発症に関与していると信じ始めたのはつい最近のことです」とノリス氏は言う。 「最初の発見以来、私たちは血管系の機能不全がアルツハイマー病にどのような影響を与えるかを説明するメカニズムの研究に焦点を当ててきました。」

コンプレックスの特定は始まりにすぎませんでした。研究者らは、それ自体がどの程度の損害を引き起こす可能性があるかを知りたいと考えていました。彼らは、低濃度のAβ/フィブリノーゲン複合体を研究室で再現し、それをマウスの脳組織の薄片と生きたマウスに適用しました。これにより、厳密に制御された条件下でその効果を観察できるようになりました。

「私たちは損傷を実際に示したかったのです。シナプス前末端と後末端がどのように損傷しているかを正確に拡大したかったのです」と研究員のエリサ・ニコロソ・シモンエスピレス氏は言う。

彼らの実験では、Aβとフィブリノーゲン単独ではほとんど害を及ぼさないが、複合体の組み合わせが少量であっても大きな問題を引き起こすことが明らかになった。それはシナプスを損傷し、炎症を増大させ、血液脳関門を破壊します。これらはすべてアルツハイマー病の特徴的な特徴です。研究者らが Aβ のフィブリノーゲンへの結合を阻止する抗体を使用したところ、有害な影響は大幅に減少しました。

「タンパク質だけでは血液脳関門の漏出が誘発されないのに、この複合体が実際に血液脳関門の漏出を誘発することを私たちは示しました」とシモンエス・ピレス教授は言う。 「血液脳関門の破壊により、血液タンパク質が脳に侵入することが可能になり、さらなる害をもたらします。」

初期アルツハイマー病と潜在的な治療法への手がかり

この研究の強みの 1 つは、分離された脳組織と生きたマウスの両方を使用したことです。 「これは in vitro と in vivo のプロジェクトであり、どちらも同じ結果が得られました」と Norris 氏は言います。 「文化と生物で同じことを示すことができれば、私たちは結果にさらに自信を持てるようになります。」次に、チームはそのメカニズムを調査する予定です。なぜこの複雑な構造がこれほど多くの問題を引き起こすのでしょうか?

また、この研究は、たとえ少量のAβ/フィブリノーゲン複合体であっても、認知症状が現れるずっと前にアルツハイマー病の特徴を引き起こす可能性があることを示唆しているため、臨床的意義がある可能性がある。例えば、この複合体に曝露されたマウスは、症状が現れる何年も前にアルツハイマー病を検出するためにヒトで使用されるバイオマーカーであるリン酸化タウ181のレベルの上昇も示した。この結果は、現在の研究がアルツハイマー病の進行の初期段階を模倣しており、複合体自体を標的とした早期介入がアルツハイマー病の進行を遅らせたり予防したりする可能性がある可能性を提起する。

多くのメカニズムがアルツハイマー病の原因となっていますが、研究チームはこの特定の経路がもっと注目されるべきであると考えています。 「これは単純な病気ではありません」とシモンエスピレス氏は言う。 「他の多くの要因が神経毒性を誘発する可能性があり、この複合体の形成を阻害すればアルツハイマー病が治癒するとは決して言えません。しかし、おそらくこの複合体を標的にすれば病状の一部が緩和され、他の治療法と組み合わせることでさらに効果が得られるでしょう。」

これらの発見により、研究者らはアルツハイマー病の脳内で損傷がどのように広がるのか、そして単一の毒性相互作用を止めることがどのように変化をもたらすのかの理解に一歩近づいた。