DESTINY-Breast05の根拠は何ですか?
以前、第 3 相 KATHERINE 試験 (NCT01772472) では、T-DM1 が IDFS を改善することが示されました (HR、0.50; 95% CI、0.39-0.64; P P = .0027) 術前補助療法後に浸潤性疾患が残存する HER2 陽性早期乳がん患者におけるトラスツズマブとの比較。2 ただし、術前補助療法後に進行性局所領域疾患またはリンパ節転移陽性の患者の 3 年 IDFS 率は、それぞれ 76% および 83% でした。 7 年 IDFS 率はそれぞれ 67% と 72% でした。1 これらのデータは、この集団における術前補助療法の改善に対する満たされていないニーズを裏付けるものであるとガイヤー氏は強調しました。
DESTINY-Breast05 トライアル: 重要なポイント
- T-DXdによる治療は、T-DM1による治療と比較して優れた有効性をもたらし、術前補助療法後に浸潤性疾患が残存する高リスクのHER2陽性乳がん患者において、統計的に有意かつ臨床的に意味のある浸潤性疾患または死亡のリスクの53%減少を達成しました。
- T-DXd の利点は幅広く、年齢、ホルモン受容体の状態、発症時の疾患状態、治療後の病理学的結節の状態などのさまざまな要因に関係なく、患者の転帰の改善を示しました。
- T-DXd は優れた有効性を示しましたが、薬物関連と判定される ILD の発生率が高く、T-DM1 群の 1.6% と比較して、全グレードの発生率が 9.6% でした。
DESTINY-Breast05のデザインはどのようなものだったのでしょうか？
この世界的多施設無作為化非盲検試験には、HER2 指向療法による術前化学療法後に乳房および/または腋窩リンパ節に浸潤性疾患が残存している患者が登録されました。患者は術前補助療法前に高リスク疾患を患っている必要があり、これは手術不能な早期乳がん、または術前補助療法後に腋窩リンパ節陽性疾患を伴う手術可能な早期乳がんと定義される。患者はまた、中央でHER2陽性疾患が確認され、ECOGパフォーマンスステータスが0または1である必要もあった。登録患者は、受診時の疾患の程度（手術不能vs手術可能）、受けたHER2標的術前補助療法の種類（単回vs二重）、ホルモン受容体の状態（陽性vs陰性）、および術前補助療法後の病理学的結節状態（陽性vs陰性）によって層別化された。
特に、補助内分泌療法の併用は、地域の診療プロトコルに従って許可されました。さらに、放射線療法が投与される場合、研究者ごとに、研究療法と同時に開始することも、研究療法の開始前に完了することもできます。放射線療法を受けた患者には、間質性肺疾患（ILD）モニタリングプログラムが必要でした。
IDFSは主要評価項目として機能し、無病生存期間（DFS）は重要な副次評価項目として機能しました。他の副次評価項目には、OS、無遠隔再発期間（DRFI）、無転移脳転移期間（BMFI）、安全性が含まれた。
DESTINY-Breast05 の患者集団はどのようなものでしたか?
合計 1,635 人の患者が、T-DXd (n = 818) または T-DM1 (n = 817) を受ける群に無作為に割り当てられました。 T-DXd群では806人の患者が治療を受けた。この群の患者の合計 27.7% が、副作用 (AE; 17.9%)、患者の離脱 (7.4%)、疾患の再発 (0.2%)、医師の判断 (1.9%)、およびプロトコールの逸脱 (0.2%) により治療を中止しました。合計で、この群の患者の 72.3% が治験治療を完了し、治験期間の中央値は 29.9 か月 (範囲、0.3 ～ 53.4) でした。
T-DM1群では801人の患者が治療を受けた。この群の患者の合計 23.7% が、AE (12.7%)、患者の離脱 (6.2%)、疾患の再発 (3.7%)、医師の判断 (0.6%)、プロトコールの逸脱 (0.1%)、およびその他の理由 (0.1%) により治療を中止しました。合計で、この群の患者の 76.3% が治験治療を完了し、治験期間中央値は 29.7 か月 (範囲、0.1 ～ 54.4) でした。
T-DXd群では、年齢中央値は50.3歳（範囲、24～78歳）、人種的にはアジア人患者が最も多く（48.8％）、ほとんどの患者は免疫組織化学（IHC）によるHER2 3+疾患（82.6％）、ホルモン受容体陽性疾患（71.0％）、手術不能疾患（52.7％）、リンパ節陽性を有していた。 (80.7%)、 トラスツズマブとペルツズマブによる二重HER2標的療法を受けており(77.9%)、アントラサイクリンの使用歴があり(51.7%)、補助放射線療法を受けていた(93.4%)。 T-DM1群では、年齢中央値は50.6歳（範囲、21～83歳）、人種的にはアジア人患者が最も多く（47.2％）、IHCによるHER2 3+疾患（82.0％）、ホルモン受容体陽性疾患（71.4％）、手術不能疾患（51.9％）、リンパ節陽性（80.5％）、二重治療を受けた患者の割合が最も高かった。 トラスツズマブとペルツズマブによる HER2 標的療法（78.5%）、以前にアントラサイクリンの使用（48.8%）、および事前に補助放射線療法を受けていた（92.9%）。
DESTINY-Breast05 ではどのような追加の有効性結果が観察されましたか?
全体として、研究者らは、T-DM1 と比較して T-DXd の方が、中枢神経系 (CNS) 再発を含む遠隔再発および局所再発の発生率が低いことを観察しました。これらの各治療群における再発患者の数は次のとおりです。
- 遠隔再発: n = 42 (非中枢神経系、n = 25; 中枢神経系、n = 17)。 n = 77 (非CNS、n = 52、CNS、n = 25)
- 局所浸潤性再発: n = 1; n = 5
- 局所再発: n = 1; n = 6
- 対側浸潤性疾患: n = 0; n = 6
- 事前に報告された事象を伴わない死亡: n = 7; n = 8
DFS の利点は、T-DM1 と比較して T-DXd で観察されました (HR、0.47; 95% CI、0.34-0.66; P
T-DXd と T-DM1 では、DRFI、BMFI、および OS の利点も見られました。それぞれの3年DRFI率は93.9%（95% CI、91.4%-95.7%）および86.1%（95% CI、82.5%-89.1%）でした。 HRは0.49(95%CI、0.34-0.71)で、T-DXd群が有利でした。それぞれの3年BMFI率は97.6%（95% CI、96.2%-98.5%）および95.1%（95% CI、93.6%-97.2%）でした。 HRは0.64(95%CI、0.35-1.17)で、T-DXd群が有利でした。それぞれの3年OS率は97.4%（95% CI、95.8%-98.4%）および95.7%（95% CI、93.5%-97.2%）でした。 HRは0.61(95%CI、0.34-1.10)で、T-DXd群が有利でした。
研究中の治療曝露に関しては、T-DXd群における研究治療期間の中央値は9.8カ月で、患者の72.3％が計画された14サイクルの治療を完了した。 T-DM1群では、試験の治療期間中央値は9.7カ月で、患者の76.3％が計画された14サイクルの治療を完了した。特に、14サイクルの治験治療を受ける前に治験を中止した患者は、合計14サイクルのHER2標的補助療法を完了するために、標準治療（SOC）ガイドラインに従って追加のHER2標的療法を受けることが許可された。
DESTINY-Breast05 における T-DXd と T-DM1 の安全性プロファイルは何ですか?
T-DXd 群と T-DM1 群で最も多く報告された TEAE は、それぞれ、吐き気 (71.3%、29.3%)、便秘 (32.0%、16.2%)、好中球数の減少 (31.6%、14.4%)、嘔吐 (31.0%、9.0%)、白血球数の減少 (29.7%、29.7%) でした。 13.0%)、疲労(29.5%; 20.2%）、放射線肺炎（28.8%; 27.0%）、貧血（28.3%; 17.0%）、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼレベルの上昇（25.6%; 50.2%）、アラニンアミノトランスフェラーゼレベルの上昇（23.7%; 45.3%）、下痢（23.2%; 8.6%）、血小板数の減少(21.2%; 49.8%）、食欲減退（20.0%; 10.0%）、頭痛（15.8%; 20.7%）、関節痛（10.3%; 20.5%）。
- 任意のグレード: 9.6% vs 1.6%
- グレード 1: 2.0% 対 1.0%
- グレード 2: 6.5% 対 0.6%
- グレード 3: 0.9% 対 0%
- グレード 4: 0% 対 0%
- グレード 5: 0.2% 対 0%
T-DXd 群および T-DM1 群における左心室機能不全の割合は次のとおりでした。
- 任意のグレード: 2.9% vs 1.7%
- グレード 1: 0.1% 対 0%
- グレード 2: 2.5% 対 1.4%
- グレード 3: 0.2% 対 0.4%
- グレード 4: 0% 対 0%
- グレード 5: 0% 対 0%
「アジュバント T-DXd は、術前補助療法後にハイリスク HER2 陽性早期乳がんおよび残存浸潤性疾患を有する患者において管理可能な安全性を備えた優れた有効性を実証しました。これは、この術前補助療法後の状況において新たな SOC となる可能性を示しています。」と Geyer 博士は結論付けました。
開示: ガイヤー氏は、第一三共、アストラゼネカ、ロシュ/ジェネンテック、エクザクト・サイエンシズから助成金を受け取っている、または契約を結んでいると報告した。 Exact Sciences から会議および/または出張サポートを受ける。 Exact Sciences および Merck から謝金または旅費を受け取る。第一三共とアストラゼネカから今回のプレゼンテーションへの支援を受けています。
参考文献
- Geyer CE、Park YH、Shao Z、他術前補助療法 (tx) 後に浸潤性疾患が残存する高リスクヒト上皮成長因子受容体 2 陽性 (HER2+) 原発性乳がん (BC) 患者 (pts) におけるトラスツズマブ デルクステカン (T-DXd) とトラスツズマブ エムタンシン (T-DM1) の比較：DESTINY-Breast05 の中間解析。発表場所: 2025 ESMO 会議。 2025 年 10 月 17 日から 21 日まで。ベルリン、ドイツ。抽象LBA1。
- カドサイラ。処方情報。ジェネンテック; 2025 年 5 月に改訂。2025 年 10 月 18 日にアクセス。
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