腸の痛みの治療に有望なマイクロバイオームとナノ粒子の発見

腹痛は、炎症性腸疾患や過敏性腸症候群など、多くの消化器疾患の特徴です。腸痛の標的治療法を開発する取り組みの中で、科学者たちは腸内細菌の新しい酵素を発見し、細胞内に薬剤を送達するためにナノ粒子を使用している。

現在、腸痛に特化した治療法はなく、既存の鎮痛剤では症状の管理が不十分なことがよくあります。オピオイド、NSAID、ステロイドなどのこれらの薬剤には副作用も伴い、その中には消化器系に直接害を及ぼすものもあります。

『Cell Host & Microbe』および『米国科学アカデミー紀要（PNAS）』に掲載された 2 つの新しい研究で、研究者らは、炎症と痛みを特徴とする胃腸疾患に役割を果たすことが示されている痛みのシグナル伝達に関与する受容体である PAR2 に焦点を当てました。腸の内壁と腸内の痛みを感知する神経に存在するPAR2は、プロテアーゼと呼ばれる特定の酵素によって活性化され、さまざまな方法で腸痛を治療するための有望な標的です。

「この受容体に焦点を当てることで、我々は細菌酵素と痛みの間の経路を解明し、ナノ粒子を使用してPAR2をブロックする方法を決定した。どちらも将来、消化器疾患に関連する痛みの治療に役立つ可能性がある」とニューヨーク大学歯学部分子病理生物学科の教授兼学部長であり、ニューヨーク大学疼痛研究センターの教員でもあるナイジェル・バネット氏は述べた。

腸内細菌叢異常、つまり腸内の微生物構成の不均衡は、多くの消化器疾患の根本的な要因です。科学者たちは、善玉菌と悪玉菌のバランスを回復するために、プロバイオティクスを含むマイクロバイオームを標的とした治療法をどのように使用できるかについて、ますます関心を集めています。

腸内の細菌は、体の他の部分と通信するために、さまざまなアミノ酸やその他の小さな代謝産物を生成します。スタンフォード大学医学部の病理学、微生物学、免疫学の教授であるマシュー・ボギョ氏は、細菌もプロテアーゼを生成することによってコミュニケーションを行っているのか、またこれらの酵素がPAR2活性を調節し、痛みを引き起こす要因である可能性があるのかを理解したいと考えていました。

ボギョ氏らは、腸内で見つかったヒトの細菌株の大規模ライブラリを使用して、各株がPAR2を切断して活性化する酵素を産生するかどうかを検査した。驚くべきことに、50 を超える細菌が PAR2 を切断する酵素を分泌しました。

研究者らは、バクテロイデス フラジリス (B. fragilis) と呼ばれる棒状細菌が産生する、特に強い活性を持つこれまで知られていなかった酵素に焦点を当てました。 B. フラジリスは通常人間の結腸に存在しますが、炎症性腸疾患の一因となる可能性があるという証拠がいくつかあります。

「B.フラジリスは一種の眠っている病原体です。これは何の害も与えずに腸内に生息できる微生物ですが、特定の条件下では問題を引き起こす可能性があります。その方法の1つは、宿主に送信する信号を制御することです」とボギョ氏は述べた。

Boggy 氏は、Bunnett 氏と共同で、B. fragilis が産生する酵素が PAR2 を切断して受容体を活性化することを突き止めました。細胞とマウスを使ったさらなる研究で、研究者らは通常のB.フラジリス細菌と酵素が除去された改変バージョンの細菌を比較した。彼らは、B. フラジリス細菌によって生成されるプロテアーゼが、痛みを感知して伝達するニューロンを興奮させ、腸の関門を破壊し、結腸に炎症と痛みを引き起こすことを発見しました。

「結果は白黒はっきりしました。プロテアーゼが存在すれば痛みのシグナル伝達があり、プロテアーゼが存在しなければ痛みのシグナル伝達はありません。私たちの研究は、腸内細菌と宿主の間の新たなコミュニケーション軸を特定しました。これは、炎症性腸疾患の症状がどのように引き起こされるかに影響を及ぼします」とボギョ氏は述べた。

「病気に関連する可能性のあるマイクロバイオームの変化を説明するために多くの研究が行われてきましたが、この研究はこの経路におけるプロテアーゼの役割を調べた最初の研究の一つです」とバネット教授は付け加えた。

最近Cell Host & Microbe誌にこれらの発見を発表した研究者らは、新たに発見されたB.フラギリス酵素が、特定の酵素を阻害し、そのシグナル伝達経路を不活化することにより、痛みを伴う消化器疾患を治療するための潜在的な標的であるとみなしている。

PNASでの別の研究では、研究者らはPAR2の既知の挙動を利用しようとした。受容体が活性化されると、受容体は腸内を裏打ちする細胞の表面からエンドソームと呼ばれる細胞内の区画に移動する。この受容体はエンドソーム内で機能し続け、神経細胞に信号を送り、腸の内側を覆う細胞の保護バリアに隙間を作ることで炎症と痛みを引き起こします。

「この受容体がこれらのコンパートメントに取り込まれ、そこからシグナルを伝達する場合、コンパートメント内の受容体を標的とする薬物送達戦略を開発する必要がある」とバネット氏は述べた。

薬物をエンドソームに取り込むために、研究者らはナノ粒子、つまり薬物をカプセル化して細胞内に容易に取り込むことができる小さな球形の媒体に注目した。ナノ粒子は、薬剤を正確に誘導するために使用されます。たとえば、がん治療において健康な組織を温存しながら腫瘍を標的にするなど、副作用と必要な薬剤の量を最小限に抑えます。このアプローチは、ナノ粒子が体の他の部分に広がらずに腸壁に薬物を送り込むことができるため、消化器疾患に特に有益である可能性があります。

このアプローチをテストするために、研究者らは、PAR2 をブロックする AZ3451 と呼ばれる実験薬を使用しました。彼らは、腹痛を引き起こす受容体シグナル伝達の2つの主要な部位、すなわち腸の内側を覆う上皮細胞と神経細胞を標的とする2つの異なるタイプのナノ粒子にAZ3451をカプセル化した。ナノ粒子は、数日間かけてゆっくりと薬物を放出するように設計されています。

「この徐放性はまさに慢性疾患に求められるものです」とバネット氏は言う。

細胞研究では、ナノ粒子で送達された薬剤が、薬剤単独と比較して、上皮細胞および神経細胞におけるPAR2シグナル伝達の阻害においてはるかに効果的であることが判明した。炎症性腸疾患のマウスを対象とした追加の研究では、AZ3451を含むナノ粒子をマウスに与えると痛みに似た行動が減少したが、薬剤単独ではほとんど効果がなかった。

「薬物送達にナノ粒子を使用することは、正確に標的を絞ったアプローチを実証する。これらのナノ粒子は、特定の細胞だけでなく、細胞内の特定の区画および区画内の特定の受容体に正確に向けられる」とバネット氏は述べた。

テン SL、ラトーレ R、バンサリ D、ルイス PK、ポラード RE、ピーチ CJ、ソクラット B、タニガイ アラス GS、チウ T、デュラン P、ヒメネス バルガス NN、モチェルニアック A、ボギョ M、ガスパリ MM、ヴァナー SJ、ピンカートン NM、W レオン K、シュミット BL、ジェンセン DD、バネット 北西。
エンドソーム内のプロテアーゼ活性化受容体 2 を標的とするナノ医薬品は、持続的な鎮痛を提供します。
Proc Natl Acad Sci US A. 2025 10 14;122(41):e2412687122。土井： 10.1073/pnas.2412687122