ストレス顆粒は、毒素などの細胞ストレスから脆弱な RNA を一時的に保護する液滴状のタンパク質ハブです。 VCP はストレス顆粒を破壊するのに必須のタンパク質であり、神経変性疾患と関連付けられています。しかし、VCP には ASPL というタンパク質パートナーがいますが、その役割はこれまで不明でした。セント・ジュード小児研究病院の科学者らは、ASPLがVCPのリン酸化を促進することによってストレス顆粒の分解を調節していることを発見した。彼らはまた、ASPLがコアストレス顆粒タンパク質間の相互作用を安定化することにより、VCPとは独立してストレス顆粒の集合を促進することも発見した。本日、Science Advances に掲載されたこの研究結果は、ストレス顆粒と神経変性疾患との関連について重要な洞察を提供します。
ストレス顆粒は慎重に制御されており、熱や感染などのストレス時にのみ形成され、ストレスが解消されると分解されます。 VCP などのタンパク質の変異により、このサイクルが狂い、タンパク質の異常な蓄積が引き起こされ、多系統タンパク質障害と呼ばれる状態が引き起こされます。
「VCP変異は、筋萎縮性側索硬化症、前頭側頭型認知症、骨パジェット病などを含む多系統性タンパク症の患者で見られます」と責任著者であるセント・ジュード細胞分子生物学部のモンディラ・クンドゥ医学博士は述べた。 「VCPには複数の機能がありますが、ストレス顆粒などのRNAとタンパク質の集合体を分解する能力は、病気の原因となる突然変異によって損なわれます。」
ASPL、VCP、ULK が連携してストレス粒子を分解します。
VCP と ASPL が、ストレス顆粒分解の制御に関与する別のタンパク質である ULK と相互作用していることを発見した後、Kundu と彼女のチームはその関係を詳しく調査することにしました。 「ULKは応力顆粒のダイナミクスを制御しているため、ASPLもULKまたはVCPとの相互作用を通じて関与しているのではないかと考えました」とクンドゥ氏は述べた。
研究チームは、ULKがその機能、つまりVCPのリン酸化（リン酸基の付加）を実行するにはASPLが必要であることを発見した。リン酸化により、VCP がストレス顆粒からキーストーン ストレス顆粒タンパク質 G3BP を除去し、ストレス顆粒を破壊します。 VCP のリン酸化がなければ、ストレス顆粒は持続します。
これらの所見は、多系統蛋白症の際に起こる現象と一致しています。 「特定の病気を引き起こすVCP変異体は、ASPLやULKとあまり相互作用せず、ストレス顆粒分解欠陥も持っています」とクンドゥ氏は説明した。 「VCPのリン酸化を回復すると分解が回復するため、これらの変異体はVCPのASPLへの結合とその後のULKによるリン酸化を減少させることを示唆しています。」
ASPL が単独でストレス粒子の構築を支援
驚くべきことに、研究者らは、ASPLの過剰発現がストレス顆粒の形成を急激に増加させることも観察した。 ASPL を除去すると、応力粒子が小さくなり、形成が遅くなります。これは、ASPL が応力顆粒の集合に役割を果たしていることを示唆しています。しかし、ASPL のこの機能には VCP は関与していなかったので、研究者らは、ASPL が VCP とは独立して、どのようにして独自にストレス顆粒の形成を促進できるのかを解明することに着手しました。
「私たちは、VCPに結合できないバージョンのASPLを発現する細胞株を作成しました。そして、これらの細胞は顆粒の組み立てには問題がありませんでしたが、分解に関してはうまくいかないことがわかりました」とKundu氏は述べた。 「これは、ASPL が応力顆粒の集合を促進し、ASPL と VCP の相互作用が効率的な分解に重要であることを示しました。」
研究者らは、このメカニズムが G3BP に関連していることを発見しました。 「ASPL を除去すると、応力顆粒成分間の相互作用が減少し、応力顆粒が形成される確率が低下しました」と Kundu 氏は説明しました。 「蛍光回復実験では、ASPL が G3BP と他のタンパク質の相互作用を変化させ、ASPL がないとネットワークの安定性が低下することが示唆されました。」
これらの発見は、ストレス顆粒制御に関する科学者の理解に微妙なニュアンスを加え、プロセスを制御する抑制と均衡を拡張し、病気への潜在的な経路を強調します。 「重要な問題は、特に ASPL を介して ASPL と VCP の相互作用を破壊することで、多系統タンパク症を模倣できるかどうかです」とクンドゥ氏は述べた。 「これが現在最大のミッシングリンクであり、私たちは現在調査中です。」
参照： Pareek G、Li D、Wang B 他ASPL は、応力粒子の集合と VCP を介した分解を組み合わせます。 科学の進歩。 2025;11(41):eady3735。土井：10.1126/sciadv.ady3735
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2025-10-09 16:20:00