健康

癌細胞を分割する順序を回復する可能性があるトリプルネガティブ乳がんの拡散が停止する可能性があります

左：染色体（青）を伴う正常な細胞分裂が並んでおり、2つのセントロソーム（緑）によって2つの別々の娘細胞に引き込まれる準備ができています。右：細胞分裂の故障では、あまりにも多くの中心体が存在し、染色体不安定性を持つ複数の細胞が生じます。クレジット：シェリー・ヤン・バイ博士 トリプルネガティブ乳がん（TNBC）は、治療するための最も攻撃的で最も硬い乳がんの1つですが、Weill Cornell Medicineが率いる新しい研究は、それが広がるのを止める驚くべき方法を示唆しています。研究者は、EZH2と呼ばれる酵素がTNBC細胞を駆動して異常に分裂することを発見しました。これにより、遠い臓器に移転できるようになりました。前臨床研究では、EZH2をブロックする薬物が順序を除算し、TNBC細胞の拡散を阻止できる薬物も発見しました。 「転移は、三重乳がんの患者が生存率の低下に直面している主な理由です」と、心臓胸部外科のフォード・イサム研究教授であり、ウェイル・コーネル・メディシンのサンドラとエドワード・メイヤーがんセンターのメンバーであるVivek Mittal博士は述べました。 「私たちの研究は、転移が始まる前に転移をブロックし、患者がこの致命的な癌を克服するのに役立つ新しい治療アプローチを示唆しています。」 調査結果、10月2日に公開 がん発見、癌治療はすでに発生している細胞分裂エラーを増やすべきであるという一般的な概念に挑戦します 腫瘍細胞 細胞死を誘発するための限界点を超えて。正常な細胞が分裂すると、遺伝子を運ぶDNA「パッケージ」 - が複製され、2つの娘細胞に均等に分割されます。このプロセスは、多くの癌細胞で干し草を採用し、染色体の不安定性につながります。複数の娘細胞で染色体が多すぎる、少なすぎる、またはごぼくみしました。 「適切なレベルに到達しなければ、逆説的に攻撃的な病気につながる可能性があるため、染色体不安定性を備えたより多くの染色体の不安定性を備えた端を駆動しようとする試みがあります」とミッタル博士は言いました。 「代わりに、我々の調査結果は、EZH2を標的とすることにより細胞分裂への順序を回復することで、それらが広がるのを止めることができることを示唆しています。」 第一著者のシェリー・ヤン・バイ博士は、大学院生としてこの仕事を始め、現在はウェイル・コーネル医学の心臓胸部外科でミッタル博士のポスドク・アソシエイトです。当時メモリアルスローンケタリングがんセンターにいたサミュエル・バホーム博士は、この研究を共同主導しました。 エピジェネティクスと転移をリンクします TNBCの細胞の約5％ 原発腫瘍 転移する可能性が高く、これらの細胞は、異なる代謝、染色体の不安定性の増加、エピジェネティックの変化などのユニークな特徴を持っています。これは、遺伝コードを直接変化させないDNAまたは関連するタンパク質の修正です。 Mittal博士のチームは、これらの特定の癌細胞で転移を引き起こす可能性のある疑わしい犯人を発見しました：EZH2。このタンパク質は通常、DNAが細胞内でパッケージ化される方法を修正します。しかし、癌はしばしばその生産を増やすことでEzh2をハイジャックします。 TNBCでは、この過剰生産は、染色体が細胞分裂中に適切に分離し、ramp延するエラーに必要な重要な遺伝子のサイレンシングにつながります。 からのデータを分析するとき 乳がん患者、Bai博士は、EZH2のレベルが高い患者も、より多くの染色体の変化を伴う腫瘍細胞を有することを発見しました。これにより、さらなるラボ実験の手がかりが提供されました。特定の癌を治療するFDA承認薬であるTazemetostatでEZH2を阻害し、細胞株の染色体不安定性を低下させ、EZH2レベルを細胞分裂の遺伝的に増加させる誤差を高めました。 さらに、原発腫瘍におけるEZH2の上昇と染色体不安定性を持つマウスモデルは、EZH2を欠く腫瘍と比較して肺転移の増加を示し、EZH2レベル、染色体の不安定性、転移の間の直接的なリンクを確認しました。しかし、EZH2はどのようにして不安定性を促進しましたか？ 染色体カオス チームは、EZH2がタンキラーゼ1遺伝子を沈黙させることを発見しました。これにより、通常、細胞分裂中に染色体分離機械が適切に機能することが保証されます。これはaをトリガーします 連鎖反応- タンキラーゼ1の減少により、CPAPと呼ばれる別のタンパク質が過度に蓄積します。これにより、細胞の中心体（染色体を引き離す構造）が制御不能に増殖し、3つ以上の娘細胞に故障した分裂につながります。 チームは、EZH2の阻害がバランスを回復し、前臨床モデルの転移が大幅に減少することを示しました。 「初めて、エピジェネティックな調節因子であるEZH2を、染色体の不安定性を機構的にリンクしました」とバイ博士は言いました。 EZH2阻害剤は、染色体の不安定性を直接抑制できる最初の薬物である可能性があります。 「この研究は、治療に対する有望な新しいアプローチを提供します トリプルネガティブ乳がん 転移の根本原因をターゲットにすることで、臨床手術の准教授であるマグダレナ・プラシロワ博士、ニューヨーク・プレスビテリアン/ウェイル・コーネル医療センターの外科腫瘍医、および著者であるマグダレナ・プラシロワ博士は述べています。 TazemetostatはTNBCの治療として再利用される可能性がありますが、他の薬物は同様またはより良い効果をもたらす可能性があります。 「私たちの発見は扉を開きます 臨床試験…