肺がんの最も一般的な形態の1つである肺腺癌の約5％は、2つの遺伝子の誤った融合、EML4とALKによって駆動されます。この融合はさまざまなバリエーションをもたらし、今まで、臨床医はこれらの融合を伴うすべての患者を同じように治療してきました。しかし、ドイツがん研究センター（DKFZ）とスタンフォード大学の科学者が率いる新しい研究では、すべての融合バリアントが同様に行動するわけではないことが示されています。チームは、EML4-AlkバリアントV3がV1バリアントよりも攻撃的な腫瘍を駆動し、標的薬に対する効果的ではないことを発見しました。調査結果は、よりパーソナライズされた治療法への道を開くかもしれません。
EML4およびALK遺伝子の一部が融合すると、癌の成長を促進する異常なタンパク質が生成されます。しかし、この融合タンパク質の長さと構造は、遺伝子が壊れて再結合する場所によって異なり、異なるバリアントを生み出します。
これまで、すべてのALK融合患者は一緒にひとまとめにされ、同じ薬物で治療されていました。私たちの研究は、この万能のアプローチが重要な生物学的な違いを見落としていることを示しています。」
DKFZの上級著者、RocíoSotillo
さまざまなバリアント、異なる結果
CRISPR/CAS9テクノロジーを使用して、研究者は2つの最も一般的なヒトバリアントを再現するマウスモデルを作成しました。彼らは、V3バリアントがV1バリアントよりもはるかに攻撃的な腫瘍を引き起こすことを発見しました。 V3駆動腫瘍のマウスは、より大きな腫瘍腫瘤をより速く発症し、生存時間が短くなりました。
研究者はまた、融合駆動型の肺腫瘍に対する29のいわゆる腫瘍抑制遺伝子の影響を調査しました。腫瘍抑制遺伝子は通常、制御されていない細胞の成長から保護します。驚くべきことに、それらの効果はそれぞれのEML4-Alkバリアントに大きく依存することがわかった。一部の抑制遺伝子はV1腫瘍の成長を遅らせるが、V3腫瘍にほとんど影響を与えなかった。
治療への影響
「薬物反応は本当に融合変異体に依存していることがわかりました」と、この研究の著者であるMulham Najajhreは説明します。 「V1バリアントを運ぶ腫瘍細胞は、ALK阻害剤ロラチニブに対してはるかに敏感でしたが、V3バリアントを持つものは耐性を示しました。また、腫瘍抑制因子PTENの喪失などの追加の遺伝子変化が治療の効果をさらに変える可能性があることも見られました。」
これまでにEML4-Alk陽性肺癌の最大の患者データセットからのデータの評価により、違いが確認されました。異なるバリアントの患者は、しばしば異なる共ミューティングを抱えていました。これは、EML4-Alk駆動型の肺癌は、より分化した方法で考慮されるべきであり、将来的にはバリアント固有の方法でも扱われるべきであることを示唆しています。
「私たちの結果は、すべてのEML4-Alk融合が同じではないことを示しています。これは、一部の患者が他の患者よりも治療に対して有意に優れている理由を説明できる」とDKFZの研究リーダーであるRocíoSotilloは述べています。 「長期的には、正確な核融合バリアントの知識は、個々の疾患にさらに具体的に調整された治療を選択するのに役立ちます」。
この研究は、ドイツの肺研究センター、世界的な癌研究、国立衛生研究所によってサポートされていました。」
ソース：
ジャーナルリファレンス：
Diaz-Jimenez、A。et al。 （2025）。 EML4-ALKバリアント特異的な遺伝的相互作用は、肺腫瘍形成を形成します。 がん発見。 doi.org/10.1158/2159-8290.cd-24-1417
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#研究によるとさまざまなEML4ALKバリアントが肺がんの攻撃性を促進しています
2025-09-24 02:34:00