自然の構造および分子生物学で本日発表された研究は、研究者が、既に医療用に認可されている単一の薬物が、変異が配列のどこにあるかに関係なく、ヒトタンパク質のほぼすべての変異バージョンを安定させることができるという証拠を示したのは初めてです。
研究者は、通常の腎機能にとって重要であるVasopressin V2受容体（V2R）の7000バージョンを設計し、ラボ内のすべての可能な変異バリアントを作成しました。 V2Rの誤った突然変異は、腎臓細胞がホルモンバソプレシンに反応するのを防ぎ、尿を濃縮することができず、喉の渇きと大量の希釈尿を引き起こし、腎性糖尿病（NDI）を引き起こし、アルギニンバソプレシン抵抗性としても知られています。
患者で観察された突然変異を特に見ているさらなる実験を実施したとき、彼らは、他の腎臓疾患のために臨床的に承認された経口医学トルバプタンが、不安定な変異の87％をほぼ正常に回復したことを発見しました（69人の既知の疾患を引き起こす変異のうち60人、および965人の965人の予測疾患の疾患の突然変異のうち835人）。
「細胞内では、V2Rは緊密に管理された交通システムを通過します。変異はジャムを引き起こすため、V2Rは表面に到達しません。Tolvaptanは、セルの品質制御システムがそれを振り回すのに十分な長さで受容体を安定させます。
この研究は、薬物が「ほぼ普遍的な」薬理学的なシャペロンのように作用できることを実証する最初の原則的な研究であり、この場合、10症例のうち9症例で変異している場所に関係なく、タンパク質にラッチして構造を安定させることができます。
この調査結果は、まれな病気の医学における長年の課題に取り組むのに役立つ可能性があります。まれな病気とは、2000年に1人未満に影響を与える疾患です。個々の有病率は低いですが、まれな疾患は世界的な健康にとって恐ろしい課題です。これは、世界中に約3億人が希少な状態で生活しているため、世界的な健康にとって恐ろしい課題です。
ほとんどのまれな疾患は、DNAの変異によって引き起こされます。同じ遺伝子を多くの方法で変異させることができるため、「同じ」希少疾患の患者は、状態を駆動する異なる突然変異を持つ可能性があります。同じ突然変異を持つ人はほとんどいないため、医薬品の発達は遅く、商業的に魅力的ではありません。ほとんどの治療法は、まれな病気の根本原因に取り組むのではなく、症状を管理するのに役立ちます。
以前の研究では、変異を引き起こすまれな分光の40〜60％がタンパク質の安定性に影響することが示されています。将来の研究が救助された受容体が正常に機能することを確認する場合、この研究では、まれな消耗薬開発のための新しいロードマップを提供します。単一の突然変異を標的とする薬物を探すのではなく、研究者は代わりに、タンパク質全体を安定化する標的となるものを探すことができます。
V2Rは、Gタンパク質共役受容体（GPCR）としても知られる人体最大の受容体の一部です。これらの約800の遺伝子は、承認されたすべての薬物の約3分の1の標的です。 GPCRが細胞表面に正しく折りたたんだり、トラフィックが正しく折りたたまれたり、シグナル伝達部分がほとんど無傷であっても、多くのまれで一般的な疾患が発生します。
「GPCRファミリーの他のメンバーに発見された行動が保持されている場合、麻薬開発者は、長年にわたってオーダーメイドの治療分子を狩り、代わりに一般的または普遍的な薬理学的シャペロンを探してみて、多くの遺伝病の薬物開発パイプラインを大幅に加速することができます。規制（バルセロナ）。
参照： Mighell TL、Lehner B.小分子安定剤は、GPCR内のほぼすべてのミスセンス変異体の表面発現を救助します。 Nat struct mol bio。 2025。doi： 10.1038/s41594-025-01659-6
1758556922
#タンパク質安定化薬がどのように変異したタンパク質を救助するか
2025-09-22 15:46:00