健康と社会の主要な課題に研究がどのように上昇しているかを探るシリーズ
最初に置き忘れられたキーが来ます。その後、無給の請求書、途中の文章を解消する会話、表面を拒否する名前。家族は、恐怖と辞任が混在しているため、質問を医師にもたらします。これはアルツハイマー病でしょうか？
症状が問題を引き起こし始めるまでに、この病気は何年も脳で展開されてきました。顕微鏡的アミロイドベータプラークはニューロンの間に蓄積されており、神経原線維タウタンパク質の後の糸は脳細胞内の狭い結び目に絡み合っています。 1906年にドイツの医師であるAlois Alzheimerによって最初に記述された2つの異常は、この病気の双子の特徴になっています。
何十年もの間、研究者たちは質問を追いかけてきました。アミロイドが重要な要素である場合、それを停止することも、アルツハイマー病を逆転させることもできますか？結果はやや不明です。試験では、アミロイドプラークを標的とするFDAが承認した薬物は、認知機能低下の減少を約30％約30％減らしますが、病気を止めたり逆転させたりしません。多くはプラークを持っていますが、症状を示すことはありません。
しかし、新しい技術 – 疾患の新しい遺伝的決定因子を特定できる可能性のある人工知能、脳内のタンパク質の血液検査、および個々のニューロンがどのように死ぬかを明らかにするリアルタイムの脳モニタリングは、アルツハイマー病を理解し、おそらく治療するための新しい方法を見つけています。
さらに、新しい研究 ハーバード大学医学部 そして、他の場所では、リチウム欠乏症の可能性のある役割を、発症の原因と疾患の進行として詳しく調べています。
それは緊急の追求です。より多くのアメリカ人が長生きするにつれて、アルツハイマー病とともに生きる人々の数は、2025年の約720万から2050年の約1880万に増加すると予想されます。
数字は方法論によって異なりますが、経済分析により年間合計があります ケアのコスト 2015年の約2,260億ドルと比較して、2050年には2050年に約1.5兆ドルのアルツハイマー病およびその他の認知症の患者の場合。
「私たちは津波の真っin中にいます」と言いました。 スティーブンアーノルド、マサチューセッツ総合病院のアルツハイマー病臨床および翻訳研究ユニットの主任研究者。 「医学的観点から病気の経過を変えることができない場合、私たちの唯一の本当の治療は高齢者の身体的および緩和ケアです。」
スティーブンアーノルド。
Veasey Conway/Harvard Staff写真家
転換点を見つける
交絡変数の1つは、アミロイドプラークがアルツハイマー病の重要な状態であるが、症状を発症することなく、何年も、さらには数十年にわたってアミロイドプラークと一緒に暮らすことができるということです。決してしない人もいます。
アルツハイマー病のアミロイドタンパク症の定義を満たしている人々のうち、8％のみが本格的な認知症を患っており、軽度の認知障害を持っているのはわずか17％であり、76％は認知障害をまったく持っていません。
血管（マゼンタ）とアミロイドベータ（白）で構成されるタンパク質プラークを標識する蛍光タグで染色された下側頭回からのヒト脳組織。
ビデオ礼儀MGH/HMSポスドク研究員ダニエルエストレラ博士
レイサ・スパーリング、アルツハイマー病の研究と治療のためのマス・ジェネラル・ブリガム・センターのディレクターは、問題のないアミロイドを持つ人が突然タウ・タングルを発症し、認知機能低下を告げる転換点に帰ります。彼女はそれを「Ca-Tau-Strophe」と呼んでいます。
「それは一種の奇妙なしゃれですが、それをカタストロフと呼んでいます。なぜなら、それはタウのこの急速な広がりと差し迫った認知機能低下に本当に関連しているからです。私たちは本当に焦点を合わせてきました。これは、誰がこのカタストロフィを持っているのかをどのように予測しますか？
彼女の最初の臨床試験、無症候性アルツハイマー病における抗アミロイド治療、または A4 研究は、そのアイデアをテストするように設計されました。彼女は、アミロイドプラークを持っていたがまだ臨床症状を発症していなかった1,100人以上の人々を登録しました。
4。5年後、抗アミロイド薬ソラネズマブは、疾患のプラークまたはゆっくりした進行を有意に除去することに失敗しました。この裁判は、何が機能し、何が機能しないかについての重要な知識を依然として貢献しましたが、それはさらに別の失望でした。
しかし、科学には徹底的な調査が必要です。先に3-45と呼ばれる進行中の研究では、Sperlingは、アミロイドの蓄積がさらに少ない認知的に正常な患者で、疾患の発症の早い段階でさえ、異なる抗体であるレカネマブ（最初のFDA承認抗アミロイド治療）をテストしています。問題は、アミロイドを早期に治療することがカタストロフィを予防できるということです。
レイサ・スパーリング。
Veasey Conway/Harvard Staff写真家
Sperlingが検査しているような薬物が機能しているかどうかを判断するには、研究者は病気を追跡するためのより良い方法を必要とします。テッド・ズワンの作品が始まります。スパルリングのブロックのすぐ近くのラボでは、ズワンはマウスモデルで柔軟な脳エレクトロニクスを使用して、時間の経過とともに疾患の分子基盤をよく見ることができます。
「ニューロンとタウの両方が見て、1週間から次の週にどのような変化があるかを見ることができ、死にかけているニューロンを特定できます。」
Zwangの研究がマウスから人間に翻訳されている場合、Sperlingが研究している抗アミロイド薬物がリアルタイムで機能しているかどうかを監視できるようになります。
「アミロイドペットまたはタウペットを飼う代わりに、死に至る過程にあるニューロンのマーカーがある場合はどうなりますか？」ズワンは言った。 「それは、治療が役立っているかどうかを評価しようとするはるかに直接的な方法です。」
テッド航海。
Anna Olivellaによる写真
より正確でデータ駆動型のアプローチへのシフトは、MGHデータサイエンティストにとって焦点でもあります Sudeshna Das。彼女は人工知能を使用して、新しい洞察のために大規模なデータセットをふるいにかけています。
彼女のグループのマルチスケールグラフニューラルネットワーク（GNN）モデルは、Alz-Pinnacleと呼ばれ、7つの細胞タイプにわたって約15,000のタンパク質と200,000を超える相互作用をキャプチャし、病気のより層状の絵を描きます。
彼女のビッグダタレンズを通して、アルツハイマー病は均一な病気のようではなく、重複するサブタイプのコレクションのように見えます。
「それはアミロイドとタウによって定義されていますが、他にも多くの遺伝子や経路があります。遺伝学、代謝、血管の健康、炎症、さらにはうつ病や分離などの心理社会的要因でさえ、すべてが役割を果たします。
DASは、効果的な治療は、アルツハイマー病のサブタイプの区別に依存すると考えています。 AIを使用すると、彼女はこれらのサブタイプが今後数年以内に特定できると考えています。このアプローチは、分野を真に個別化された医療に移動するでしょう。
回復力への道を探る
一部の研究者がアルツハイマー病の治療を探しているため、他の研究者は回復力に焦点を当てています。これは、アルツハイマー病の発達から保護する行動と特性の収集です。
研究によると、ApoE2と呼ばれるアポリポタンパク質E遺伝子の珍しい形を継承する人々は、アルツハイマー病に耐性があることが示唆されています。対照的に、遺伝子の別の形態であるApoE4は、10倍もリスクを増加させます。
研究によると、ApoE2と呼ばれるアポリポタンパク質E遺伝子の珍しい形を継承する人々は、アルツハイマー病に耐性があることが示唆されています。対照的に、遺伝子の別の形態であるApoE4は、10倍もリスクを増加させます。
Bradley Hyman、John B. Penney Jr. HMSの神経学の教授は最近、APOEE4の素因を伴うマウスモデルをうまく処理できることを示し、遺伝子治療アプローチを使用してAPOE2を導入することにより、損傷の多くを逆転させることができました。
「これらのアプローチはすでに他の疾患の臨床診療中ですが、APOE2を患者に引き込むことはまだできません」とハイマンは言いました。 「しかし、それはエキサイティングなアプローチであり、私たちは、自然が私たちに希望する個人がすべての人に保護していると言う要因を追加する方法に取り組み続けています。」
数年前、偶然の出会いにより、スティーブン・アーノルドがレジリエンスへのまったく異なるアプローチへの道を送りました：免疫療法。彼は同僚であるMGH内分泌学者のデニス・ファウストマンに出会いました。彼は、1型糖尿病治療のために1世紀前の結核ワクチンを探していました。
「彼女は言った、「あなたはそれを脳で見てください」」とアーノルドは思い出した。
新たな証拠は、膀胱癌の治療にも使用できるBacillus Calmette-Guérin（BCG）ワクチンを受けた人が全死因死亡率が低かったことを示唆しています。
「感染だけでなく、自己免疫状態、多発性硬化症など、さまざまなものから保護するのに役立つように、免疫系を微調整するように思われました」と彼は言いました。 「そして、BCGを受けた人がアルツハイマー病またはパーキンソン病の発症率が低いという疫学的データが明らかになり始めました。」
彼のチームは、アルツハイマー病患者で見ていた特定の種類の過剰炎症に興味を持っていました。彼が説明したように、脳内の免疫細胞は重要な二重の役割を果たします。それらは損傷した組織をきれいにしますが、健康的な脳のつながりも微調整します。
「あなたは欲しくない [the immune system] Unteractive。あなたはそれを過活動したくない」と彼は言った。「あなたはそれを正しくアクティブにしたい。」
「あなたは欲しくない [the immune system] Unteractive。あなたはそれを過活動したくない。あなたはそれを正しくアクティブにしたいです。」
スティーブンアーノルド
2023年、アーノルドとダスを含む同僚 見つかった 膀胱癌に対するBCG免疫療法は、その後のアルツハイマー病および関連する認知症の20％のリスクが20％低いことと関連しており、70歳以上の保護関連はより大きくなりました。
以前の研究では、BCGワクチンを認知症のリスクの低いと結び付けていましたが、この研究はサイズ、研究デザイン、または分析方法によって制限されていました。
それは有望なスタートですが、それはほんの始まりです。
アーノルドは、病気を予防するのに役立つ他の要因、つまりライフスタイルの選択を検討しています。
「私たちは、心臓発作と脳卒中の同じ種類の心血管および代謝リスク因子（高血圧、高コレステロール、糖尿病、肥満）の多くが、誰かがアルツハイマー病を発症する可能性と病気の症状の両方に影響を与える可能性のあるドライバーであることを認識しています」と彼は言いました。
で 2024研究アーノルドは、20週間にわたって、集中的な食事とライフスタイルの変化が、アルツハイマー病による初期認知症の脳の脳のアミロイドのバイオマーカーを改善し、認知機能を改善することさえできることを発見した研究で協力しました。
調査結果はランセットのバックアップです 14重要な修正可能なライフスタイル要因 これは、限られた教育、難聴、LDLコレステロールの高さ、社会的孤立、うつ病、外傷性脳損傷、身体的不活動など、アルツハイマー病に貢献します。 2024 Lancetの報告によると、これらの要因は、統合されたマイナーな貢献者のみをまとめて、アルツハイマー病の症例の45％を集合的に防止または遅延させる可能性があります。
斬新なアプローチを求めています
ハーバード大学での新たな研究は、国立衛生研究所によって競争力のある資金提供を受けており、新しい経路と新しい治療の可能性を提供し続けています。
MGHとマサチューセッツの目と耳のハーバード医学部の調査官が率いる国際チームによる2023年の論文は、 新しい遺伝的変異 それはアルツハイマー病から保護します。
今年8月に、HMSのBlavatnik Instituteの遺伝学および神経学の教授であるBruce Yanknerは、リチウム欠乏症の新しい理論を提供しました。 根本的な原因 病気の。その結果、その結果は、気分障害の治療に使用されるリチウムが脳内で自然に発生し、神経変性からそれを保護することを示しています。
研究者たちは、アミロイドベータが疾患の初期段階で形成され始めると、リチウムに結合し、機能する能力を低下させることを発見しました。マウスをオロチウムリチウムで治療しますが、これはアミロイドベータに結合しませんが、疾患とその症状を逆転させました。
新しい洞察には、薬が一般に承認される前に、長年の継続的な調査と資金調達が必要です。
ズワンのような研究者は慎重に楽観的です。 「私たちは、アルツハイマー病の理解において非常に変革的な時期にあります。これは、生きている人々に何が起こっているのかを観察する多くの新しい方法のおかげで」と彼は言いました。 「これらの治療がテストされているだけで、これらのモデルが作成されているだけで、物事は非常に急速に進行しているので、今後数年間で本当に良い治療があっても驚かないでしょう。」