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ビタミンK類似体は、神経変性疾患の治療を変えるのに役立つかもしれません

アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンティントン病などの神経変性疾患は、ニューロンの進行性の喪失によって特徴付けられます。生じる記憶や認知の喪失、運動障害などの衰弱症状は、患者の生活の質を大幅に低下させ、24時間のケアに閉じ込めることができます。現在使用されている薬物は症状を緩和するのに役立ちますが、治療的治療は不足しているため、新しい治療戦略の必要性を強調しています。そのような戦略の1つは、失われたニューロンを補充し、潜在的に失速または逆神経変性を補充できるニューロン分化の誘導を含みます。 血液凝固と骨代謝において確立された役割を伴う脂溶性ビタミンであるビタミンKは、最近、神経分化と神経保護に関与しています。しかし、メナキノン4（MK-4）のような天然の活性ビタミンK化合物の治療活性は、神経変性疾患に対する再生医療の応用には不十分な場合があります。 2025年7月3日にJournal ACS Chemical Neuroscienceにオンラインで公開された新しい先駆的な研究では、ヨシヒサ・フロタ准教授と生物科学工学部のヨシトモ・スハラ教授が率いる研究者チーム、シバウラ技術研究所の日本は、新規ヴィタミンKアナージュを使用して新規ビタミンKアナージュを設計および合成しました。また、ビタミンKが神経分化を誘導する独自の作用メカニズムを報告します。 Hirota博士は、彼らの仕事についてさらに洞察を与え、「新しく合成されたビタミンK類似体は、ニューロンのビタミンKと比較して神経前駆細胞の分化をニューロンに誘導する際に約3倍の効力を示した。ニューロンと脳機能を回復します。」 ビタミンKの効力を改善するために、研究者はレチノイン酸と結合した12のビタミンKハイブリッドホモログを合成しました。これは、神経分化、カルボン酸部分、またはメチルエステル側鎖を促進することが知られているビタミンAの活性代謝物であり、ハイブリッドホモログの神経分化活性を比較しました。 ビタミンKおよびレチノイン酸は、それぞれステロイドおよびエキセノバイオティクス受容体（SXR）およびレチノイン酸受容体（RAR）を介して転写活性を調節します。研究者は、新しく合成された化合物で処理されたマウス神経前駆細胞のSXRおよびRAR転写活性を評価しました。特に、ビタミンKとレチノイン酸の生物学的活性は、ハイブリッドホモログに保存されていました。さらに、研究者は、ニューロンによって発現する神経成長のマーカーである微小管関連タンパク質2（MAP2）の発現を定量化することにより、ホモログで処理された神経幹細胞の分化を調べました。レチノイン酸の共役構造とメチルエステルサイド鎖の両方を備えた化合物は、以下では、新規ビタミンKアナログ（新規VK）と呼ばれる天然ビタミンK化合物よりも、対照および有意に高い活性と比較して3倍高いニューロン分化活性を示しました。 ビタミンKが神経保護効果を発揮するメカニズムをさらに解明するために、研究者は、神経分化誘導化合物であるMK-4で処理した神経幹細胞の遺伝子発現プロファイルを比較し、幹細胞の分化をニューロンに抑制する化合物を比較しました。トランスクリプトーム分析により、メタボトロピックグルタミン酸受容体（MGLUS）は、下流のエピジェネティックおよび転写調節を通じてビタミンK誘発性神経分化を媒介することが明らかになりました。 MK-4の効果は、MGLUR1によって特異的に媒介されました。特に、MGLUR1は以前はシナプス透過に関与しており、MGLUR1欠損マウスは神経変性疾患の特徴である運動およびシナプス機能障害を示します。 より深く掘り下げて、研究者は、ビタミンKホモログがMGLUR1と相互作用するかどうかを解明するために、構造シミュレーションと分子ドッキング研究を実施しました。実際、彼らの分析により、新規VKとMGLUR1の間のより強い結合親和性が明らかになりました。最後に、研究者は、新規VKの細胞取り込みと、細胞およびマウスの生物活性MK-4への変換を調べました。彼らは、MK-4の細胞内濃度の有意な濃度依存性の増加に注目した。さらに、新規VKは天然のビタミンKよりもMK-4に簡単に変換されました。さらに、マウスのin vivo実験では、新規VKが安定した薬物動態プロファイルを示し、血液脳関門を越え、コントロールと比較して脳のより高いMK-4濃度を達成したことが示されました。 全体として、この研究は、ビタミンKとその構造類似体が神経保護効果を発揮するメカニズムに光を当て、神経変性疾患を遅らせるか逆転させる可能性のある新規治療薬の開発への道を開いています。 Hirota博士は、彼らの仕事の長期的な意味合いで結論を出すと、「私たちの研究は、神経変性疾患を治療するための潜在的に画期的なアプローチを提供します。アルツハイマー病の進行を遅らせたり、症状を改善するビタミンK由来の薬物は、患者とその家族の成長を強化する患者と患者の成長を強化することもできません。 Hirota Y、Sato T、Sato T、Sato T、Sato T、Takeda R、Takeda R、Sano S、Asno S、Shibahashi Y、J、Y、Y、Y、Y、Y、Y、Y、Y、Y、Y、Y、Y、Y、Y、Y、Y、Y、Y、Y、Y、Y、Y、y、y、y、y、y、y、y、y、y、y、y、y、y、y、y、y、y、y。 y、y、y、y、y、y、y、y、y、y、y、y、y、y、y、y、y、y、y、y、y、y、y、y、y、y、y、y、lawai v、lawai V、frugah K、frugahka） レチノイン酸の側鎖を含むビタミンK類似体の新しいクラスは、神経分化を誘導するための活性を高めています。 ACS Chem Neurosci。 2025 8月6日; 16（15）：2812-2828。 doi：…