エヴァペット
Markus Benjamin Heckmann、MD
Matthew Fleming、MD、PhD
癌治療の多くの進歩の真の利点は明らかです。米国の約1,860万人が癌の歴史を持っており、がん生存者の数は2035.1までに2,200万を超えると予想されます。
リボシクリブと心毒性
「これらの心筋細胞におけるE2F1の過剰発現が実施され、E2F1タンパク質の発現が3倍増加し、これらのリボシクリブ誘発性心臓効果を緩和しました。」
– Eva Pet、PhD候補者
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これらの研究者の前臨床研究は、CDK4/6 – RB-E2F1経路に焦点を当てた、これらの標的薬物の機能と動的な操作性心臓組織における心毒性効果を中心としています。臨床薬物投与を模倣するために、動的操作性心臓組織（ヒト誘発多能性幹細胞由来心筋細胞を使用して生成）を、2週間にわたって繰り返し用量のリボシクリブ（7μM）で処理しました。
研究著者によると、リボシクリブで治療された後、「動的な操作された心臓組織は17.0％±4.3％を示しました（p pp
GBP5および放射線療法の不活性化
「GBP5は、放射線後の心臓損傷を減らすための潜在的な治療標的です。」
-Markus Benjamin Heckmann、MD
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研究者は、この機能不全のGBP5分子を携帯するマウスは、野生型コントロールと比較して著しく長期にわたる生存率で放射線誘発死亡率から保護されていることを発見しました（p = .0276）。心機能は、5か月後にほぼ保存されていました。実際、高感度心筋トロポニンT（心筋が損傷したときに血流に放出されるタンパク質）の放出の減少も観察されました。さらに、研究者は、定量的ポリメラーゼ連鎖反応結果がNLRP3活性の破壊を示し、「心臓線維症の減少につながる」と共有しました。タンパク質レベルでも同様の所見が観察されました。
最後に、ヘックマン博士と同僚はこれらの臨床的意味を共有しました。「これらの結果は、カルボキシル末端GBP5がインフラマソーム経路を調節し、放射線に不可欠な後心筋炎症のためであることを示唆しています。
イブルチニブ媒介心房細動
B細胞リンパ腫や慢性リンパ球性白血病などの血液性悪性腫瘍を治療するためにBTK阻害剤を使用する利点はよく知られています。また、イブルチニブなどの第一世代のBTK阻害剤に関連する心血管副次イベントもよく認識されています。それらには、心房細動、高血圧、心室性不整脈が含まれます。しかし、すべてのBTK阻害剤は同じではありません。アカラブチニブなどの新しい世代のBTK阻害剤は、心毒性の減少に関連しており、1つの研究がアサラブチニブとイブrutinibとのアサラブチニブvs 9.4％で1.0％の発生率またはAcalabrutinib vs 9.4％の1.0％の発生率を引用しています。p = .02）.6
イブルチニブ治療に関連する脱毛症プロセスの背後にある潜在的なメカニズムをよりよく理解するために、 Matthew Fleming、MD、PhDナッシュビル、ヴァンダービルト・イングラムがんセンター、および同僚の心臓病学のインストラクター、および同僚は、高コンテンツイメージングと人間誘発性幹細胞由来の心房特異的心筋細胞の表現型スクリーニングの使用に目を向けました。染料7
「このシステムは、BTK阻害剤を介した心房細動を研究するのに適していると考えています。」
– Matthew Fleming、MD、PhD
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フレミング博士は研究の詳細を説明しました。これらの心房特異的心筋細胞の単層を96ウェルプレートに播種し、イブルチニブまたはDMSO（ジメチルスルホキシド） – 車両コントロールで濃度の増加で処理しました。 72時間のイブルチニブ治療の後、研究者は細胞絵画アッセイでその場で染色を行いました。形態学的プロファイリングは、いくつかの異なる蛍光色素を多重化して異なる細胞成分（ミトコンドリア構造を含む）を標識することにより、形態学的プロファイリングを実行したと付け加えた。次に、ミトコンドリアの強度、テクスチャー、形状、サイズ、およびイブルチニブまたはビヒクルコントロールによる治療に関連する隣接する細胞構造との関係を測定および分析しました。
心房特異的心筋細胞がイブルチニブで処理された場合、研究者はミトコンドリア構造の34パラメーターの用量依存的変化を観察しました。たとえば、統計的に用量依存的な応答は、平均ミトコンドリア強度で見られました（p pp
- CDK4/6阻害剤リボシクリブによって生成された有意な心毒性効果は、CDK4/6 – RB-E2F1経路を介して発生したと研究者は報告し、これらの研究結果は、これらの薬剤で治療された患者の慎重な心臓監視の必要性を示唆しています。
- 前臨床研究では、機能不全のGBP5分子を持つことは心臓保護であり、放射線誘発性死亡率を潜在的に減少させる可能性があることがわかりました。
- イブルチニブ曝露は、ミトコンドリア構造の複数の指標に顕著な変化を引き起こし、前臨床研究の結果によると、イブルチニブ関連の心房細動の発達におけるミトコンドリア機能の変化を暗示しています。
開示：ペットさん 利益相反は報告していません。 ヘックマン博士 ブリストル・マイヤーズ・スクイブとダイイチ・サンキョーからスピーカー名誉賞を受賞しました。 フレミング博士 American Heart Association Career Development AwardおよびVanderbilt Clinical Oncology Research Center Cantare Development Program K12 Awardから研究支援を受けています。
参照
- アメリカ癌協会：がん治療と生存の事実と数字。 2025年7月3日にアクセスできます。
- PET E：CDK4/6阻害剤リボシクリブは、障害のあるE2F1調節スプライセソームアセンブリを介して心毒性を誘導します。 2025 ESC Cardio-Oncology Annual Conference。 2025年6月20日に発表されました。
- Heckmann MB：グアニル酸結合タンパク質5（GBP5）の標的心臓不活性化は、放射線後の心毒性から保護します。 2025 ESC Cardio-Oncology Annual Conference。 2025年6月20日に発表されました。
- フレミングM：イブルチニブ媒介心房細動のキナーゼシグナル伝達経路を解明するための細胞塗装ベースの高コンテント表現型スクリーニング。 2025 ESC Cardio-Oncology Annual Conference。 2025年6月20日に発表されました。
- Zhang C、Shen G、Li S、他：CDK4/6阻害剤に関連する心血管イベント：ランダム化比較試験の安全メタ分析とFAERSデータベースのファーマコイトガイランス研究。 AM J Cardiovasc Drugs 25：373-388、2025。
- Byrd JC、Hillmen P、Ghia Pなど：以前に処理した慢性リンパ性白血病におけるアカラブチニブ対イブルチニブ：最初の無作為化第III相試験の結果。 J Clin Oncol 39：3441-3452、2021。
- Bray MA、Singh S、Han Hなど：細胞絵画、多重化された蛍光色素を使用した形態学的プロファイリングのための高コンテンツ画像ベースのアッセイ。 Nat Protoc 11：1757-1774、2016。
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#特定の癌治療に関連する心血管副次的な有害事象のメカニズムの調査
2025-09-19 14:17:00