Tuftsの科学者は、4つのホルモンの標的を組み合わせた次世代減量薬を作成しました。彼らの発見は、肥満手術の効果と一致するために薬をより近くに引き込む可能性があります。クレジット：株式
人口の約4.5％を占める米国の1500万人以上の成人は、現在、OzempicやWegovyなどの減量薬が処方されています。これらの治療は強い結果を示していますが、大きな制限もあります。患者がそれらの服用を停止すると、減量効果はしばしば消え、骨量減少、筋肉の減少、持続的な吐き気などの潜在的なリスクが、長期的な安全性について懸念を引き起こしました。特に吐き気は、多くの人々が治療を続けることを困難にする可能性があります。
これらの課題に対応して、ロビンソンの化学教授であるクリシュナ・クマール率いるタフツ大学の研究チームは、彼らがより少ない悪影響を伴うより良い結果をもたらすことを望んでいる新しいタイプの化合物を開発しました。彼らの調査結果は、に掲載されました Journal of the American Chemical Society。
この領域のほとんどの既存の薬物は、グルコース代謝と食欲に影響を与える1、2、または時には3つのホルモン受容体に作用するように設計されています。しかし、Tuftsの研究者は、ミックスに追加できる4番目の受容体を発見し、体重を管理するためのより強力でバランスの取れたアプローチを提供する可能性があります。
テトラアゴニストペプチド（前景ヘリックス）は、4つの異なる受容体に結合することにより、4つの別々のホルモンの作業を行います（オレンジ/青、紫、青、緑の細胞に示されています）。クレジット：Hassan @ScienceBrush
「肥満は、癌、心血管疾患、変形性関節症、肝臓疾患、2型糖尿病など、180を超える異なる疾患状態に関連しており、世界中の6億5,000万人以上の人々に影響を与えます」とKumar氏は述べています。 「私たちを駆り立てるのは、肥満を治療するために単一の薬を設計し、同時に社会を悩ませる健康問題の長いリストを開発するリスクを緩和できるという考えです。」
薬物の仕組み
食事を食べた後、私たちの腸と脳は、グルコースのレベルを調節し、私たちが十分に食べたときに私たちに教えてくれるホルモンの「燃料ゲージ」を引き起こします。
ホルモングルカゴン様ペプチド1（GLP-1）は、インスリンの産生と筋肉や他の組織におけるグルコースの摂取を刺激するのに役立つように放出されます。現在、細胞に燃料が充填されているため、血液中のグルコースのレベルは正常に戻ります。 OzempicはGLP-1をわずかに修正して使用して、血流での可用性を高めます。血糖の制御に成功したことにより、アメリカ糖尿病協会は、インスリンに先立って、糖尿病の新しい第一系統の注射可能な治療法として、ITおよびその他のGLP-1ベースの薬物を推奨するように促されました。
しかし、GLP-1は脳の上に直接作用し、食事をした後に満腹感を感じさせ、胃の内容物が腸内に空になるという速度を遅くし、栄養素とグルコースのより均等にペースの放出を生み出します。そのため、減量治療としても非常に人気があります。
しかし、それはまだ減量のための完璧な薬物戦略ではありません。 「GLP-1薬物の最大の問題は、週に一度注入されなければならないことであり、非常に強い吐き気を誘発できることです」とクマールは言いました。 「これらの薬物を使用している人の40％が最初の1か月後にあきらめています。」
食事後に4つの主要なホルモンが放出されます：GLP-1（青）、GIP（赤）、グルカゴン（バイオレット）、Pyy（緑）。各ホルモンは独自の受容体を標的とします。体に対する各受容体の効果は、同じ色コードを使用して示されています。 Tuftsチームが設計したTetra-Agonist化合物は、各ホルモンの成分を持ち、4つの同じホルモン受容体のそれぞれを活性化できます。テトラアゴニストの小さな灰色の円は、アルブミンに結合することにより、テトラアゴニストが血流に長く留まるのに役立つ付着した脂質分子を表しています。クレジット：Tristan Dinsmore
摂食後に放出される2番目のホルモンは、グルコース依存性insulinotropicペプチド（GIP）です。それはまた、食事の後に私たちをいっぱいに感じさせます。 GIPはGLP-1によく似ているため、2つの薬物を投与するのではなく、研究者は両方の構造要素を組み込んだ1つのペプチドを作成しました。 MounjaroまたはZepbound（Tirzepatideのブランド名）と呼ばれるこの薬は、吐き気を大幅に減らすという追加の利点があります。より許容できる治療として、減量市場でOzempicを追い越す可能性があります。
「そして、3番目のホルモン、グルカゴンがあります」とクマールは言いました。 「逆説的に、それは実際に血糖を増加させますが、同時に体の細胞のエネルギーの消費を増加させ、体温を上げ、食欲を抑制します。」グルカゴンをミックスに追加することにより、GLP-1とGIPはそのグルコース増強効果を中和することになり、3つのホルモンすべての残りの機能性を協力して体重減少を促進します。
グルカゴンは構造がGLP-1およびGIPと類似しているため、薬物開発者は、3つの別々の受容体によって認識できる3つのホルモンすべての要素を組み込んだ単一のキメラペプチドを作成しました。レタトラジドと呼ばれるこの薬は、現在、元のGLP-1薬（6-15％）と比較して、さらに大きな達成可能な減量（最大24％）を示す臨床試験中です。
4番目のターゲットで減量ゴールドスタンダードに行く
「人々が射撃しようとしている目標は肥満手術です」とクマールは言いました。これは、胃のサイズを大幅に削減する外科的処置であり、最大30％の長期にわたる体重減少を達成できます。 「持続的な肥満と潜在的な致命的な関連状態を持つ個人にとって、それは必要であるが侵襲的な治療になります。」
現在の注射可能な減量薬はまだそのゴールドスタンダードに達していないため、Tuftsの化学者は、30％の減量結果に合う可能性のある薬物の再設計に焦点を合わせています。
「ウェイトコントロールカルテットを完成させるために、もう1つホルモンを持ち込みたいと思っていました」と、Kumar Labの大学院生で研究の主著者であるTristan Dinsmore氏は述べています。 「それはペプチドYY（PYY）と呼ばれます。この分子は、食事を食べた後も腸によって分泌されます。その仕事は、食欲を減らし、胃から食物を空にするプロセスを遅くすることですが、GLP-1またはGIPとは異なるメカニズムを介して遅くなります。
「現在の薬物の制限の1つは、おそらく人々が標的受容体を表現する方法や対応するホルモンに反応する方法を含む個々の変動が、多くの患者で望ましい減量の結果よりも少ないことにつながる可能性があることです」 「4つの異なるホルモン受容体を同時に打つことで、より大きくより一貫した全体的な効果を達成するという目標に向けて、そのような変動を平均化する可能性を改善したいと考えています。」
「最近の研究では、薬物の中断後の体重リバウンドが、より新しい、効果的なGLP-1ミメティクスで遅れていることが示されています」と彼は言いました。 「この観察から拡大すると、私たちが発見したものの線に沿った多鳴き症は、永続的な減量の肥満手術基準に近づくことができると推測するかもしれません。」
参照：「トリスタンC.ディンスモア、ジェイコブE.コルティジャーノ、シユアンシアン、マリーナV.スペンシナー、アレクサンドラR.ドビンズ、リチャードL.ザオ、ブレットM.ウォルドマン、マルットM.ウォルドマン、クリシンクマル、6月3日、2025年、2025年、2025年、2025年、トリスタンC.ディンズモアによる「単分子性四角質アゴニストの分子設計」 Journal of the American Chemical Society。
2：10.1021/jacs.5C04095
資金調達：国立衛生研究所
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2025-08-30 14:33:00