健康

私たちのDNAに書かれた「バーコード」は、血液がどのように老化するかを明らかにしています

ジャーナルの新しい研究 自然 年齢がどのように血液系を再形成するかを説明します。人間とマウスの両方で、いくつかの幹細胞、または「クローン」が隣人を打ち負かし、徐々に血液産生を引き継ぎます。血液幹細胞貯留層は収縮し、慢性炎症に関連する免疫細胞、骨髄性細胞を生成することを好むクローンに支配されます。 変化は50歳までに検出可能であり、60歳までにほぼ普遍的でした。この研究の著者は、クローンの多様性の喪失が「炎症」、老化中に生じる持続的な慢性炎症を説明するのに役立つと疑っています。チームは、マウスと人間の両方でパターンを観察し、その所見が種間の血液老化の基本的な特徴であることを示唆しています。 この作業は、症状が現れるずっと前に不健康な老化の早期警告サインを見つける新しい戦略につながり、癌や免疫障害などの疾患を予防するのに役立ちます。また、人間の若返り療法の実行可能性を研究するための扉を開きます。これは、伝統的に動物研究の焦点であった努力です。 「私たちの血液幹細胞は生存のために競争します。若者では、この競争は豊かで多様な生態系を生み出します。老年期には完全に脱落します。いくつかの幹細胞が引き継がれ、これらは補償するのが非常に一生懸命です。バルセロナのゲノム規制センター（CRG）のリーダーであり、研究の共同著者。 科学者たちは、彼らの発見をするために長年の技術的課題を解決しなければなりませんでした。青年では、人間は50,000〜200,000の活性幹細胞を持ち、毎日1,000億から2,000億の新しい血液細胞を生成します。すべての血球を元の幹細胞に戻すには、遺伝的にDNAを修飾する必要があります。人間では、このタイプの遺伝子工学は実用的でも倫理的でもありません。 代わりに、チームはエピンテーションに目を向けました。これらは、メチル化マークとも呼ばれる化学タグのエピジェネティックな変化であり、DNAに付属しています。タグは、セルがどの遺伝子をオンまたはオフにするかを知るのに役立ちます。幹細胞が分裂すると、メチル化マークが娘細胞にコピーされ、研究者が「スキャン」または読み取ることができる永続的な自然な「バーコード」を残して、家系図の各細胞の位置をチャートします。 「私たちの細胞は、私たちにユニークな個人を集める遺伝的変化をもたらします。しかし、私たちはエピジェネティックな変化のモザイクでもあります。細胞のグループは、たとえ異なる仕事をしても、共通の祖先の幹細胞に結び付ける共有メチル化マークを運びます。 IRBバルセロナのグループリーダー。 研究者は、個々の細胞からのメチル化バーコードを読み取るEPIクローンと呼ばれる新しい手法を開発しました。 Mission Mission BioのシングルセルシーケンスプラットフォームTapestriを変更しました。彼らはそれを使用して、マウスとヒトの両方の血液産生の歴史を再構築し、どの幹細胞が血液を作ることに寄与し、時間の経過とともに人種から脱落したかを追跡するのを助けました。 「DNAメチル化は一種のバイナリコードのように機能します。ゲノムの各位置では、部位は1または0のようにメチル化されているかどうかにかかわらず」と、CRGで研究を主導し、現在ドイツがん研究センター（DKZ）のグループリーダーである研究のバイオインフォマティックであり共同ファースト著者であるマイケルシェラー博士は説明します。 「この単純なオンオフ情報は、各幹細胞が子孫に渡す自然なバーコードに変換できます。5年前、私はこれが数万の細胞にわたってシングルセルの解像度で可能だとは考えていなかったでしょう。 若い血液では、何千もの異なる幹細胞が赤血球、白血球、血小板の豊富で多様なプールに寄与しました。しかし、EPI-Cloneは、古いマウスでは、血液幹細胞の最大70％が数十個の大きなクローンに属しているのに対し、若いマウスの約50％と比較して、わずか数ダースの大きなクローンに属していることが明らかになりました。 この写真は人間で似ていますが、正確な割合は、研究の一部を形成した35〜70歳の間の12人の健康なドナーの間で変化しました。この研究では、50歳までに多くの血液幹細胞が脱落し始め、大きなクローンが引き継がれ始め、60歳以上でシフトがさらに顕著になることがわかりました。 「多様性から支配への変化はランダムではなく、時計のようなものです」と、IRBバルセロナの研究の共同著者で最終年の博士課程学生であるIndranil Singh氏は言います。 「50歳までに、すでに開始することができ、60歳以降はほとんど避けられません。」 この研究では、いくつかの大きなクローンがクローン造血（CH）に関連する突然変異を抱いていることも発見しました。これは、一部の血液幹細胞が他の血液細胞よりも速く成長して増殖できるようにするプロセスを獲得するプロセスです。この現象は年齢とともにより一般的になり、心臓病、脳卒中、白血病のリスクを高めることが示されています。しかし、EPI-Cloneによって特定された支配的なクローンの多くは、既知の突然変異をまったく持っていなかったため、クローンの拡大は、癌のリスクの兆候ではなく、老化した血液の一般的な特徴であることを示唆しています。 調査結果は、臨床医がいつかクローン行動自体を早期発見のために評価できることを意味し、医師に病気が発生する数年前に人の血液幹細胞プールがどのように老化するかを監視する方法を提供します。多様性の速度が速い、または危険なクローンの急速な拡大を伴う人々は、予防ケアのためにフラグを立てることができます。 この研究では、高齢者とマウスの両方で、支配的なクローンの多くが骨髄細胞を生成することを好むことを示していることも観察されました。これらは慢性炎症に関連する免疫細胞です。マウスでの以前の研究では、骨髄に偏った幹細胞を選択的に除去すると、血液幹細胞の若いプロファイルが回復し、感染対策リンパ球の産生が増加し、免疫応答が改善されることが示されています。 しかし、人間の若返り療法を研究するには、研究者はまずどのクローンが問題であるかを特定する必要があります。これはこれまで不可能でした。 EPI-Cloneは、遺伝的修飾を必要とする人工レーベルではなく、自然に発生するバーコードで動作するため、臨床研究に適しています。 「一般的なアンチエイジング治療を超えて、老化のために実際の精密薬に移行したい場合、これはまさに私たちが必要とする種類のツールです」とVelten博士は言います。 「私たちは見ることができないものを修正することはできません。初めて、EPI-Cloneは人間のためにこれを促進することができます。」 ただし、これらの制限は、遺伝的修飾よりも克服しやすいままです。 「私たちは何が可能かを示しただけです」とロドリゲス・フラチティックエリ博士は結論付けています。 「今、目標は、臨床研究の取り組みを高めることができるように、EPIクローンを改良することです。」 この研究は、ゲノム規制センター（CRG）および生物医学研究所（IRBバルセロナ）のチームが共同で主導しました。欧州血液学協会とスペイン協会（AECC）から資金提供されました。 #私たちのDNAに書かれたバーコードは血液がどのように老化するかを明らかにしています