記事は、体重と血糖を制御するための革新的な薬を提示します

Nature代謝誌に掲載された記事は、脂肪組織細胞を刺激して熱発生として知られるプロセスを介して熱を生成し、それによって減量を促進する実験薬を提示します。動物実験では、化合物は高脂肪食に応答した脂肪の蓄積を防ぎ、既存の肥満を治療し、インスリン抵抗性を含む関連する代謝障害を逆転させました。臨床研究の予備的な結果は、物質が安全であり、人間に有益な代謝効果をもたらす可能性があることを示しています。

「フェーズ1の臨床試験に参加した肥満ボランティアの減量と血糖値の改善が観察されました。しかし、この結果は小さなグループであるため決定的ではありません。目的は、化合物が安全で忍容性が高いかどうかを評価することでした。研究のコーディネーターは、AgênciaFapespに語った。

現在SANA（「サリチル酸ベースのニトロアルケン」の略）と呼ばれる実験薬は、サリチル酸酸塩の誘導体であり、植物で自然に見られる鎮痛および抗炎症特性を持つ化合物であり、アスピリン（アセチルサリチル酸）などの薬物を作るために使用されます。エスカンデによると、彼のグループは当初、抗炎症薬の開発を目指していました。この目的のために、彼らはサリチル酸分子にいくつかの化学修飾をテストしました。

「前駆体が可能な限り安全であることを望んでいました。サリチル酸は最も長く知られている薬物であり、多くの人が毎日その誘導体を消費しています。しかし、炎症から保護する代わりに、私たちが合成した分子は食事誘発性肥満から保護することを観察しました」と研究者は言います。

2つの異なるモデルを使用して、動物でこの効果をテストしました。最初のモデルでは、サナは高脂肪食と一緒にマウスに投与され、体重増加を妨げました。一方、対照群の動物は、8週間で体重の40％から50％の間で獲得しました。 2番目のモデルでは、動物が肥満になった後に治療が始まりました。 3週間後、マウスは体重の20％を失いました。また、血糖値の減少、インスリン感受性の改善、肝臓に蓄積された脂肪の減少もありました（肝臓脂肪症として知られる状態では、まだ効果的な薬理学的治療がありません）。

次のステップは、物質の作用メカニズムを調査することでした。 9人のブラジル人の研究者がこのタスクについて協力しました。MarceloMori、Pedro Vieira、Larissa Menezes州は、カンピナス州立大学（Unicamp）のReisのMenezesです。サンパウロ大学（USP）のウィリアムフェストッチとルイスオソリオレイリア。ジュリアナ・カマチョ・ペレイラ、マリーナ・サント・チチェルチオ、ガブリエル・バルボサ、リオ・デ・ジャネイロ連邦大学（UFRJ）のレオナルド・デ・ソウザ。この段階は、3つのプロジェクト（20/04159-8、21/08354-2、22/11234-1）を通じてFAPESPによってサポートされていました。

この実験は、SANAが脂肪組織を特異的に標的にし、型破りなメカニズムを介して熱発生を活性化することを示しました。したがって、それは新しいクラスの抗肥満薬の最初のものと見なすことができます。中枢神経や消化器系や食欲には影響しません。

著者らが説明しているように、熱発生は通常、ミトコンドリア（細胞のエネルギーを生成するオルガネラ）内に見られるUCP1と呼ばれるタンパク質によって媒介されます。 UCP1は、寒さへの暴露など、特定の状況で活性化されます。次に、細胞燃料であるATP（アデノシン三リン酸）の合成を妨害します。これにより、細胞呼吸によって生成されるエネルギーが熱として放散されます。ただし、これはサナには当てはまりません。この新薬により、脂肪細胞はクレアチンを使用します。クレアチンは、UCP1タンパク質を含むことなく熱を生成するためのエネルギー源として、3つのアミノ酸（アルギニン、グリシン、およびメチオニン）によって形成された化合物です。

「UCP1欠損マウスでテストを実施しました [genetically modified to not express the protein] USPの生物医学研究所の教授であるウィリアム・フェストッチアは、次のように述べています。

研究者によると、観察された体温への影響は小さく、重大な健康リスクをもたらしません。 「ジニトロフェノールなどの高齢の熱生成剤は、全身のミトコンドリアに影響を及ぼし、温度の大幅な上昇を引き起こし、心血管系の過負荷を引き起こします。血圧は末梢に到達して熱を放散する必要があります。

Unicampの生物学研究所のMarcelo Moriによって調整された実験では、SANAがいわゆる「クレアチン無駄なサイクル」に関与する酵素に作用することが確認されました。

「それが小分子であり、まったく異なるメカニズムを介して作用するという事実により、SANAは、GLP-1アナログなどの肥満の治療にすでに使用されている他の物質と組み合わせることができます。 [semaglutide and similar]森は言います。「食物摂取量を減らすと、私たちの体はその代謝を遅くする傾向があります。このプラトー効果を回避するために、食欲を阻害する分子とカロリー支出を促進する分子を組み合わせることは興味深いでしょう。」

森は、GLP-1類似体は肥満との闘いや血糖の制御に効果的であるが、除脂肪量の損失を促進する傾向があると付け加えた。これは高齢者にとって特に問題がある。 「だからこそ、代替手段を持つことが重要です」と彼は結論付けています。

Cal K、Leyva A、Rodriguez-Daarte J、Rouis S、Santos L、MP、Collella L、Ingold M、Benefit-Rose A、Torrado Fair、Mountains C、Alves JM、Alves JM、Alves JM、Alves JM、Alves JM、Alves JM、Alves JM、Alves JM。ソブリンV、ブルターニュP、ドーパーR、アイカルドA、契約P、ベンデルボMH、ヤコブセンS、カマイドA、ポルカルW、カリリアA、ヴェルデスJM、ブラック、ワン、ホランダーJM、ホワイトR、モイナG、キジャノC、オドハノR、モアーハイアーエアズティアイーエアズGP、フェストゥシアWT、レイリアLO、レオナルディーR、森MA、カマチョペレイラJ、ケリーEE、デュランR、ロペスGV、シニIN、バッティアニーC、エスカンデC
サリチル酸サナのニトロアルケン誘導体は、クレアチン依存性熱発生を誘導し、体重減少を促進します。
NATメタブ。 2025年6月17日。Doi： 10.1038/s42255-025-01311-z