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超選択的アプタマーはウイルスに自分の薬の味を与えます

私たちは皆、抗体について聞いたことがあります - 私たちの体によって生成されたタンパク質は、ウイルスや細菌に結合し、免疫系による除去のためにそれらをマークします。しかし、私たち全員がアプタマーに精通しているわけではありません。抗体など、特定の標的に結合するように設計されたDNAまたはRNAの短いセグメントです。合成的で安価な生産において、アプタマーは生物医学的診断と治療薬の抗体の魅力的な代替品です。 新しいウイルスを検出するために、新しいアプタマーバインダーが必要な場合、特定のターゲットに最適な一致が選択され、増幅される数百万の核酸配列のライブラリから開発されます。これまで、そのようなライブラリには、ターゲット分子の1つの部位に結合するシーケンスのみを含むライブラリが含まれていました。しかし、これは、SARS-COV-2、インフルエンザ、およびHIVスパイクタンパク質を含む多くの現実世界のタンパク質の構造とは対照的です。ウイルスが細胞に感染するために使用するこれらの構造は、3つの潜在的な結合部位を提示する3つの同一のサブユニットで構成されています。 残念ながら、これらの3ユニット（三量体）錯体に一価バインダーを使用することは、ヒットまたはミスです。実際、EPFLの工学部にあるプログラム可能な生体材料ラボの責任者であるMaartje Bastingsは、それを「壁にスパゲッティのボウルを投げる、確かにどこかに付着するので」と比較しています。 bastingsは説明します：「単独のバインダーがターゲットと相互作用する場所を制御することはできません。たとえば、結合インターフェイスではなくタンパク質の側面に結合する可能性があり、その機能を低下させる可能性があります。つまり、特定のスパゲッティヌードルが固執する壁の場所を選択することはできません。魔法のように効果的です。」 Bastingsと彼女のチームは最近、前例のない精度と機能性を備えたタンパク質複合体を標的とするマルチメリックアプタマーを生産するための最初の手法を報告しました。実際、ラボのアプローチとともに開発されたバインダーは、メデューサと呼ばれ（多価の進化したDNAベースの超分子アセンブリ）、単独のバインダーで達成されたものよりも10〜1,000倍強い結合親和性を生成します。強くなることに加えて、彼らはまた、はるかに選択的であることが判明しました。これは診断にとって重要です。この研究は、Nature Nanotechnologyに掲載されています。 トリマーバインダーを開発するための鍵は足場です。3つの結合ユニットが自然に組み立てる分子構造です。彼らの実験では、研究者はSARS-COV-2スパイクタンパク質のジオメトリに基づいて足場を開発しました。これらのカスタマイズされた足場をアプタマーライブラリに追加することにより、チームは、最初からターゲットインターフェイスに機能的にバインドする三三分候補にシーケンス空間にバイアスをかけることができました。 「私たちはウイルスに見られる自然なパラダイムをレトロエンジニアリングしました。このパラダイムは、多価分子複合体が共進化し、そのようなウイルスをブロックできる多価のバインダーを選択できる新しいバインダー発見方法に翻訳しました」 バインダーの最初のバッチが特定されると、ターゲットに対する親和性が高まる候補は、「進化」と呼ばれる選択と増幅の反復プロセスを通じて開発されます。 新しい足場の設計には数時間かかる場合がありますが、進化プロセスには数週間かかる場合があります。先を見据えて、研究チームは、生物医学的診断と治療薬のニーズに合わせて、この時間枠を短縮することを目指しています。 もう1つの目標は、デング熱（6つの結合サブユニット）や炭thr菌（7）など、さらに複雑な構成で病原体を標的とするマルチメリックバインダーを開発することです。 「最終的に、この新しい多価シーケンススペースを使用して、生成的な人工知能モデルを訓練してこれを行うことを望んでいます」とBastings氏は言います。 Kononenko A、Caropresse V、Duhoo Y、Tekin C、Bastings MMC。 標的定義の空間組織を持つアプタマーの多価の超分子集合体の進化。 Nat Nanotechnol。 2025年6月6日。Doi： 10.1038/s41565-025-01939-8 #超選択的アプタマーはウイルスに自分の薬の味を与えます