1749135791
2025-06-05 14:53:00
rcc | Ashling Wahnerによる画像
＆MJHライフサイエンスAIを使用
腫瘍の微小環境および循環因子の状態を含む特性は、進行した腎細胞癌患者のニボルマブ（opDivo）とカボザンチニブ（Cabometyx）への反応に影響を与える可能性があり、David A. Braun、MD、PHDによると、バイオマーカー発見のための統合分析の潜在的なフレームワークを提供する可能性があります。
で 2025 ASCO年次総会、イェール医学部イェールがんセンターの分子および細胞腫瘍学センターのブラウンは、腫瘍と循環バイオマーカーの両方を統合するために、第3相チェックメイト9ER試験（NCT03141177）を死後に評価するために機械学習ベースのアプローチを使用した統合的な事後分析について議論しました。
「ほとんどのバイオマーカーの研究は、通常、一度に1つのバイオマーカーに焦点を合わせていますが、腫瘍と旋回因子の両方を統合することが重要です」と彼は説明しました。
通常評価される唯一の特徴には、ゲノムの変化、腫瘍微小環境、腫瘍浸潤T細胞表現型、および循環免疫因子が含まれます。 「…これらは非常に重要な生物学的洞察を提供しますが、応答と抵抗の違いとわずかに関連しているだけです」とブラウンは付け加えました。 「したがって、複数のバイオマーカーの統合が応答と抵抗の予測を改善すると仮定します。」
チェックメイト9erトライアル
フェーズ3 Checkmate 9ER試験では、651人の患者が1：1をランダムに割り当て、2週間ごとに240 mgを静脈内投与し、毎日40 mgの経口カボザンチニブまたは40 mgの経口スニチニブ（Sutent）を4週間、4週間で2週間でオフにしました。
組み合わせの無増悪生存期間（PFS）の中央値は16.4か月（95％CI、12.5-19.3）であり、スニチニブ（HR、0.58; 95％CI、0.49-0.70）の8.3か月（95％CI、7.0-9.7）と比較して。一方、全生存率（OS）も46.5か月（95％CI、40.6-53.8）、対35.5か月（95％CI、29.2-42.8）で優れていましたが、死亡リスクをそれぞれ21％減少させました（HR、0.79; 95％CI、0.65-0.96）。
「これらのバイオ標本の使用 [from the CheckMate 9ER trial]、腫瘍内因性バイオマーカーと末梢血バイオマーカーの両方を調査しました」とブラウンは言いました。
チェックメイト9ERバイオマーカー分析
腫瘍バイオマーカーには、Agilent/Dako PD-L1 IHC 28-8 PharmDXアッセイなどの従来の評価と、ヘマトキシリンとエオシン（H＆E）のAI駆動型分析に由来する新しい洞察が含まれていました。
末梢血バイオマーカー分析には、フローサイトメトリーを介した従来の免疫細胞組成と表現型、および競合ELISAを使用して定量化された循環細胞マトリックス（ECM）タンパク質の新規評価が含まれていました。
高いECMレベルは、ニボルマブプラスカボザンチニブ群のPFSの改善に関連していました（高対低：HR、0.57; 95％CI、0.39-0.83; p = .00358）およびスニチニブ単剤療法群（高対低：HR、0.52; 95％CI、0.36-0.75; p = .000438）。
「これらのECMバイオマーカーは、健康なボランティアと比較して腎臓がん患者で増加しました」とブラウンは言いました。 「リスクの高い疾患の患者では、それがIMDC不良リスク疾患であろうと肉腫の組織学であろうと、これらのECMバイオマーカーが臨床結果に関連すると増加することがわかりました。」
さらに、学習モデルは、より高いECMバイオマーカーレベルが、プロC3を含むニボルマブとカボザンチニブで治療されたものの中でより悪いPFと関連していることを発見しました（Pro-C3を含む（p = .0025）、pro-c6（p = 0.0028）、tum（p = .0081）、およびPro-C22バイオマーカー。同様に、Pro-C3、Pro-C6、TUM、Pro-C19、C6M、Pro-C22、およびTGF-Betaは、組み合わせレジメンとのより悪いOSに関連するバイオマーカーでした。
この標準分析に続いて、Braunと同僚は、150人の患者にわたって4000を超える測定値のデータセット統合を整理し、データセットクリーニングと機能エンジニアリングを実施しました。次に、上位16の最も可変機能（PD-L1染色、4つのECMマーカー、4つのPBMCマーカー、および7つのH＆Eの解釈可能な特徴）を特定し、モデルビルディングでのダウンストリーム使用の85％の変動性を占めました。
「次に、多変量機械学習ベースのモデルを構築し、そのモデルのパフォーマンスをテストしました。複数の要因の本当に統合が重要であることを強調したいと思います」とBruan氏は言います。
合計で、単変量の機械学習：PD-L1レベルに従って、6つの機能がニボルマブとカボザンチニブの反応を予測しているように見えました。 vicm; Pro-C6; ESIの血漿細胞の割合。 ESIの癌細胞の割合。 FOXP3陽性のCD4陽性T細胞。
「予測能力が非常に控えめであることがわかります」とブラウンは説明しました。
ただし、多変量の機械学習によると、PD-L1レベルを含む10の機能が結果を予測していました。 vicm; ESIの血漿細胞の割合。 ESIの癌細胞の割合。 LAG3陽性、CD8陽性T細胞。腫瘍におけるマクロファージの線維芽細胞との密度比。 PD-1陽性、CD8陽性T細胞。 tum; FOXP3陽性、CD
4陽性T細胞;およびPro-C6。
「現在、予測能力が大幅に改善されたことがわかります」とブレインは言いました。 「…そして、これが私たちのデータの4つのバケツすべてを表していることがわかります [ECM, H&E HIF, PD-L1, and PBMC]。」
RCCのバイオマーカー分析の将来の方向
「腎臓がんが他の固形腫瘍と免疫生物学的に異なることを知っているので、他の腫瘍からバイオマーカーを外挿することはできません [tumor mutation burden] またはPD-L1」とブラウンは説明しました。「多くのバイオマーカーの研究にもかかわらず、新しいチェックポイント阻害剤およびTKIに対する反応と耐性の決定要因は、腎臓がんの中ではまだほとんど知られていないと思います。」
会議で提示された現在の機械学習モデルは、応答と抵抗のメカニズムを解明するのに役立つために、レスポンダー対非応答者などの短期的な結果データについて訓練されています。
次に、Braun氏は、このモデルは、腫瘍成長速度論を使用する臨床試験予測アルゴリズム、ケア標準で治療された患者の人口レベルの生存情報、および試験薬で治療された個体群の長期生存を予測するためのモデルベースの反応確率に組み込まれると述べた。
「ベースライン値に基づいて、この予測アプローチを使用して、PFSと全生存の両方でこのモデルアプローチを使用してかなり良い予測が見られます」とブラウンは付け加えました。
彼は、分析にはその制限、すなわち、限られた特徴を持つ発見データセットの分析には、研究者が追加の機能をT細胞表現型、遺伝学、分子サブタイプなど、追加の臨床試験で予後/予測可能性を評価する必要があることを認めていることに注目しました。
「…[We] それを見つけました [combining tumor and circulating biomarkers] 個々のバイオマーカーだけと比較して、その予測可能性は優れていました…これらの発見 [indicate] 腫瘍の微小環境と循環因子の状態が一緒になっていることは、結果に影響を与え、最終的にこれは将来の統合バイオマーカーの発見のための良い基盤を提供します。」
参照
ブラウンDA、ヴェムラSV、クックD、他進行性腎細胞癌（ARCC）におけるニボルマブおよびカボザンチニブ（NIVO+CABO）のチェックメイト9ER（CM 9ER）試験における患者反応の循環および腫瘍微小環境（TME）決定因子の統合分析。 J Clin Oncol。 2025; 43（16）：要約4511。doi：10.1200/jco.2025.43.16_suppl.4511
#機械学習 #ベースのアプローチは結果の予測とRCCの個々のバイオマーカーを改善する