主要な研究では、マラリア再感染が特別な免疫細胞を作成すると述べています

免疫系の理解を再構築し、革新的な新しいワクチンと薬物への道を開く可能性のある画期的な発見で、科学者は、以前は理解されていなかった免疫細胞を強力な調節機能を備えていることを特徴づけています。

彼らは、免疫細胞がTと呼ばれることを発見しました_r1細胞は、マラリアに対する免疫応答を高める上で支配的な役割を果たします。ジャーナルに掲載された研究の意味 科学免疫学4月25日、広範囲にわたる、マラリアだけでなく、現在効果的なワクチンが不足している他の多くの「困難な」感染症を征服するための新しい経路を開いている可能性があります。

防衛線

ヒト免疫系は、感染に対する複雑な多層防御を持っています。武器の武器には、実行するための正確に定義されたタスクを備えた多数のコンポーネントとサブコンポーネントが含まれています。また、応答が効果的であり、自傷行為を最小限に抑えるために、互いに調整する必要があります。

感染剤が防御の最初の層（皮膚と粘膜）に違反すると、免疫系の特殊な腕が反応します。それらの中で最初は生来の免疫です。それは、適応免疫と集合的に呼ばれるシステムの他のアームをアクティブにしながら、非特異的に脅威に対して作用します。

脅威に反対することに加えて、適応免疫は、記憶細胞の助けを借りて、脅威または抗原の分子署名の記録を保存します。すべての抗原には特定の記憶細胞があります。彼らが以前に遭遇した抗原を認識すると、彼らは免疫応答を加速して強化します。

この適応免疫には2つの重要なサブコンポーネントがあります。抗体を介した体液性免疫は主にB細胞によって媒介され、細胞媒介免疫にはT細胞が関与します。

本当のヒーロー

スタンフォード大学のジェイソン・ニデファーが率いる新しい研究は、CD4と呼ばれるT細胞のサブタイプに焦点を当てています⁺ セル。また、免疫応答中にマクロファージのようなB細胞、T細胞、および免疫細胞を活性化するのに役立つため、ヘルパー細胞とも呼ばれます。

チームは、マラリアに複数回苦しんでいる小児および成人のヘルパー細胞を調べました。ヘルパーセルのサブセットの1つは、タイプ-1調節T細胞、またはTです_r1セル。ヘルパーセルの別のサブセットはTです_h1セル。

この研究はウガンダ東部で実施されました。 熱帯熱マラリア原虫 （pf 略して）は多年にわたって送信されます。 5歳未満のウガンダの子供たちは、毎年3〜5回のマラリアのエピソードに苦しんでいます。複数のエピソードの後、それらは約10歳までに臨床的に免疫になります。つまり、感染したにもかかわらず症状を発症しません pf また。

研究者はそれを推測しました pf– 固有のヘルパー細胞は、この臨床免疫を発症する上で重要な役割を果たします。

具体的には、長年にわたり、マラリアの教科書は、人体は pf CD4によって媒介される「クラシック」免疫応答を取り付けることによる感染⁺ t_h1セル。しかし、500,000を超えるシングルCD4⁺T細胞をシーケンスし、遺伝的バーコードを追跡することにより、研究者はTがTを見つけました。_r1つのセルが本物のヒーローです。安静時のCD4⁺細胞の約3％しか構成していませんが、すべてのほぼ90％を占めています pf– 特異的ヘルパーセル。

これにより、効果的な抗マラリア性T細胞応答がどのように見えるかを再考する必要があります。

テーブルになったテクニック

研究チームは、ウガンダシステム生物学および計算アプローチ研究（ミュージカル）でマラリアと呼ばれる進行中の3年間の研究を利用しました。この研究は、高度なシステム生物学と計算アプローチを使用して、ウガンダのマラリアを理解しようとしています。調査員は、血液塗抹標本、定量的PCRテスト、末梢血単核細胞サンプリングなど、定期的な監視を受けて参加者に従います。

新しい研究では、研究者はヒトの複数の感染を通じてヘルパーセルクローンを追跡し、長期的な安定性と、数百日間にわたって体内の免疫応答を促進できる効率を評価しました。 （同じ抗原に反応するヘルパー細胞は、互いのクローンと言われています。）

医療従事者はマラリアワクチン接種を準備します。世界保健機関は、2021年10月の5か月から5年の子供に対するマラリアワクチンモスキリックスの使用を承認しました。写真クレジット：-

この研究の最初のユニークな特徴は、その縦方向の性質でした。この被験者に関する以前のすべての研究は横断的であり、つまり、ある時点で人口を研究しています。縦断的研究は、繰り返しの生物学的サンプリング、アクティブな症例発見、および参加者の長期的なフォローアップが必要なため、より困難です。

研究者は、異なるCD4の相対的増殖を追跡するために、単一細胞RNAおよびT細胞受容体（TCR）シーケンスと呼ばれる高度な技術を使用しました⁺ T細胞クロノタイプ（同じ祖先細胞に由来するクローン）、その後の変化、およびすべての感染後に同じ方法で掛けられたかどうか。一緒に、これらのデータは、セルの記憶の可能性（覚えていることがどれだけよく）とクローンの忠実度（彼らが自分自身のコピーを作るか）を暗示しています。

これは、この研究の2番目のユニークな機能でした。 CD4に関する以前の研究⁺ マラリアに対するT細胞応答は、酵素結合免疫吸着剤スポットアッセイまたはフローサイトメトリーベースのアプローチを使用してそれらを特徴付けることに基づいており、多くの固有の制限があります。その結果、研究者はこれまでのところ、Tが_rマラリアによって誘導された1つの細胞はaでした 本物の 他のtとは異なるヘルパー細胞のクラス_h1セル。

バーコードに従ってください

メモリCD4のシーケンスにより⁺ マラリアの繰り返しエピソードの前、最中、および複数回のT細胞、研究者はCD4の公平な写真を獲得しました⁺ 体内のT細胞の記憶。特定の機能を実行するには、各細胞に特定のタンパク質が必要です。シーケンス技術は、細胞がどのタンパク質を作っているかを明らかにします。シーケンスが読み取って細胞の現在の状態を明らかにする遺伝的バーコードと呼びます。

チームは、ほぼすべてのクロノタイプがCD4の7つのサブセットのいずれかを強く好むことを示していることを発見しました。⁺ T細胞。この発見は、チームがシングルセルゲノミクスを使用することで可能になりました 無駄に。おそらく最大の発見は、tがそのことでした_r1つのセルは、高い平均クローン忠実度も示しました。この研究では、tも特定されました_rドミナントCD4としての1個の細胞⁺ T細胞サブセットは、小児マラリアの後に誘導され、再感染時にクローンの忠実度を持つ長期記憶が可能であること。

同じ個人のシーケンスサンプルは、数百日間忠実度を保持する複数の時点で多くのクロノタイプを明らかにしました。

研究者は、各T細胞のバーコードTCRシーケンスを使用して、細胞が落ち着いた休息状態から回転された活性化状態になったため、「Who Las」を追跡しました。このテクニックは、彼らが普遍的にひっくり返し、たとえばTでのみひっくり返した遺伝子を彼らに見せてくれました。_r1セル。新鮮なサブセット固有の遺伝子の存在を明らかにしました。また、ヘルパーセルは、 TNF そして IL-2 遺伝子、レギュレータ細胞は、発現することによりブレーキを打つ fas 遺伝子。

また、研究者は、7つの連隊を持つ陸軍に7つのCD4⁺T細胞サブセットを例える別のテストを実施しました。彼らが大きな角を吹き飛ばしたとき、すべての兵士が前に突撃しました。しかし、彼らが特定の敵の旗を振ったとき – この場合、 pf– 感染した赤血球 – 1つの連隊、tのみ_r1人の平和維持軍、前進した。

これらのt_r1人の部隊は通常少数派ですが、ほとんどすべてのマラリア認識T細胞バッジが彼らに属していました。言い換えれば、マラリアと戦ったことがない人はその連隊を持っていないので、細胞が特定の旗を見ると何も起こりません。要約すると、研究者はそのtを確認することができました_r1細胞は、血液段階のマラリアに対する焦点を絞った抗原特異的反応を取り付け、広範で非特異的な反応ではありませんでした。

縦断的なフォローアップで、研究者はt_r1個の細胞の存在量は、すべての感染とともに増加しました – 2回目の感染が最初から数百日後に発生した場合でも、いくつかの感染症の後に3倍以上になりました。存在量は、の頻度とも相関しています pf 血液中の寄生虫、tが示唆されています_r1細胞応答は抗原負荷に依存します。

個人が感染から回復すると、豊富さはピークから少し落ちましたが、臨床的に免疫型の個人ではより高いベースラインレベルを維持しました。

実際、Tと呼ばれるヘルパーセルのサブセットが_h1つの細胞はまた、症候性感染症の後にクローン的に拡大しましたが、再感染を拡張しませんでしたが、TはTが_r1つのヘルパーセルがそうでした。これは、tが示唆されました_h1つのセルがそうではない可能性があります pf– 特異的であり、最初の感染症後の拡大は、感染症であるというマラリアとは無関係であったこと。この発見は、マラリアが主にTを誘導するという以前の研究からの提案をほぼ完全に否定するため、重要です。_h1応答。

研究者はまた、Tが_r1細胞応答はエピジェネティックにエンコードされています。つまり、応答は遺伝子に依存しない方法で制御されます。 Tの遺伝子発現研究_r1個の細胞は、これらの細胞の異なるサブグループがあることを示しました：ナイーブのようなt_r1セル、エフェクターT_r1セルとメモリt_r1セル。症候性感染中および後のこれらの亜集団の拡大と収縮は、これらが機能的に異なるエンティティであることを証明し、個人の記憶の可能性を検証したことが証明されました PF-特定のt_r1つのクローン。

免疫システムの調整

マラリアに対する免疫反応に関するこれらの洞察は、ゲームチェンジャーである可能性が高いです。マラリア感染を防止または管理するアプローチと、特定の疾患を尋問するための新しい道と私たちの体がそれらにどのように反応するかという点で。

たとえば、そのtを証明することにより_r1つの細胞は、マラリア再感染中に従うべき細胞であり、この研究はマラリアに対する効果的なワクチンを開発する新しい方法を提供します。

tの場合_r1個の細胞が中心かを取り、それらがどのように機能するかを考えると、体が運ぶのを助けている可能性があります pf 重度の病気にかかっていない寄生虫。彼らの特定の役割は、宿主指向の治療法への扉を開きます。つまり、病原体自体を標的とするのではなく、免疫系を「調整」することで治療結果を改善します。

調査結果はまた、他の感染症の免疫学やそれらを征服する新しい方法に関する新しい研究の道を開く可能性があります。

Puneet Kumarは、ニューデリーのKumar Child Clinicの臨床医です。