1748461276
2025-05-27 16:44:00
本日公開された新しい研究 自然コミュニケーション、アルツハイマー病のヒトのミクログリア機能にApoeアイソフォームがどのように影響するかについての手がかりを提供します。この研究は、キングスカレッジロンドンの英国認知症研究所と基本および臨床神経科学省のサラマルジ博士とキティマーフィー博士が率いており、APOE遺伝子型に基づいた新しい標的介入の必要性を強調しています。
アルツハイマー病は英国で最も一般的な認知症の原因であり、65歳以上の14人に1人に影響を及ぼします。アルツハイマー病は、アミロイドプラークとタウのもつれの形でのタンパク質の蓄積によって病理学的に特徴付けられます。
アポリポタンパク質E（APOE）遺伝子は、アルツハイマー病の主要な遺伝的危険因子です。 APOEタンパク質には、ApoE2、ApoE3、およびApoE4の3つの異なるバージョンがあります。 APOE4はアルツハイマー病を発症するリスクを高めますが、APOE2はリスクが低いことに関連しています。ただし、これらのアイソフォームがどのように著しく異なるリスクプロファイルが異なることがよく理解されていません。
この研究では、研究者は、アルツハイマー病で役割を果たすことが知られている脳の免疫細胞であるミクログリアのApoeを調べました。 Apoeの3つのバージョンは人間に向かって進化的に独特であるため、マウスの脳で直接研究することはできず、実験室の環境で研究することに挑戦します。
これを克服するために、研究者は人間の「異種移植モデル」を開発しました。これは、ヒトミクログリアが幹細胞から成長し、異なるAPOEバージョンを発現するために操作され、その後、アミロイドプラークの蓄積を発症したマウスの脳に移植された場所です。次に、ミクログリアを分離し、その遺伝子発現（Transcriptomicsと呼ばれる技術を使用）およびクロマチンのアクセシビリティ（遺伝子を発現する遺伝子のDNAにアクセスできる方法）について分析しました。
研究者は、発現したApoEアイソフォームに依存して、ミクログリアのトランスクリプトームおよびクロマチン景観の広範な変化を明らかにしました。 APOE2とAPOE4ミクログリアを比較すると、最大の違いが観察されました。
APOE4ミクログリアでは、研究者は免疫調節に関与する分子をシグナル伝達するサイトカインの産生の増加を見ました。彼らはまた、ミクログリアが移動して保護状態に移行する能力の低下を観察しました。さらに、ミクログリアは食作用において効果が低下しました。これは、破片や病原体などの粒子を消化して片付けるプロセスです。
逆に、ApoE2ミクログリアは、ミクログリアの増殖と移動を増加させるさまざまな遺伝子の発現の増加を示し、炎症性免疫応答の減少を示しました。さらに、ApoE2ミクログリアは、ビタミンD受容体のDNA結合の増加を示しました。低レベルのビタミンDは、アルツハイマー病の発生率が高いことと関連しています。
この研究では、アミロイドの病理に対するミクログリアの反応がAPOEバージョン間で大きく異なることを強調しています。この発見は、遺伝的危険因子とミクログリア状態との相互作用を考慮することが疾患の進行において重要であることを強調しています。この研究はまた、ビタミンD受容体の潜在的な役割を強調し、治療的探査のための新しい手段を提供します。
King’s College Londonの神経科学の上級講師であり、研究の主著者であるSarah Marzi博士は、「アルツハイマー病のミクログリア反応に影響を与える遺伝的、エピジェネティック、および環境要因の間に複雑な相互作用があることを強調しています。リスク増加APOE4バリアントは、細胞移動、食作用、抗炎症性シグナル伝達を含む保護マイクログリア機能の取り付けにはそれほど効果的ではありません。
#APOEタンパク質のさまざまなバージョンはアルツハイマー病のミクログリアにさまざまな影響を及ぼします