新しい研究は、遺伝子治療の最適化に役立ちます

遺伝子治療は、眼と筋肉の疾患、血液障害など、複数の遺伝的状態の治療に革命をもたらしている技術であり、組織および細胞タイプの関心への遺伝物質の効率的かつ特定の送達が必要です。遺伝子治療の改善を支援するために、ベイラーカレッジオブメディシン、ジャクソン研究所、マサチューセッツ大学医学部の研究者が率いる学際的チームは、研究者が標的臓器の最も効果的なウイルス車両を選択するために使用できる包括的なアトラスを生み出しました。この研究は分子療法に掲載されました。

「過去30年にわたって、アデノ関連ウイルス（AAV）は、その効率と好ましい安全性プロファイルのために、マウスと人々の主要な遺伝子送達システムとして浮上してきました」 「研究者が応用に最適なAAVベクターの選択を支援するために、前臨床研究のために最も一般的に使用される実験動物であるマウスの組織へのウイルス送達の詳細なマップを生成しました。」

この情報を手にすると、たとえば、筋肉の状態を治療するための遺伝子治療を開発している研究者は、ATLAを使用して筋肉を優先的に標的とするAAVベクターを特定できます。重要なことに、Atlasはまた、ベクトルが標的としたくない他の組織に行くかどうかを研究者に知らせることです。これは、遺伝子治療の望ましくない副作用のリスクを減らすために重要です。

この研究は、いくつかの重要な方法で以前の研究を拡張しています。 「私たちは、以前に研究されたものよりも多くのAAVと組織を分析しました-10の異なるタイプのAAVは、男性と女性の両方で22の異なる組織のAAVを分析しました」と、対応する著者のウィリアム・ラゴール博士、カイル、ジョセフィン・モローは、ベイラーの統合生理学の教授を授与しました。 「また、臓器セクションで蛍光イメージング技術を使用して、さまざまな組織における遺伝子送達がどれほど効率的であるかを、個々の細胞のレベルまで決定しました。」

このアプローチにより、研究者はAAV生物学に関する新しい洞察を発見するようになりました。その一部は潜在的な臨床応用に関連しています。たとえば、チームは、広範囲に研究されていないウイルスベクターであるAAV4が、膵臓の血管およびベータ細胞の内皮細胞に遺伝的ペイロードを効率的に提供することを発見しました。 AAV4は、主に肝臓を回避します。これは、他の一般的なAAV品種のほとんどの主要な標的器官です。

「AAV4を含むこれらの発見は、まだ成功していない血管組織に向けられた遺伝子療法の扉を開いています」とWalkey氏は言いました。 「そして、インスリンの生産者である膵臓のベータ細胞に対するAAV4の親和性は、糖尿病の遺伝子治療の潜在的な候補となっています。」

「ここで公開されているこのリソースが、研究者が人間の状態のためのより良い遺伝子治療ベクターをエンジニアリングするのに役立つことを願っています」とラゴールは言いました。 「これは、基礎研究における遺伝子送達のためにAAVベクターに依存する多くの分野で有用です。また、特定の細胞タイプの最良のAAVの宿題の多くがすでに行われていることを考えると、マウスの前臨床遺伝子治療研究をより効率的かつ再現可能にします。」

この研究は、NIHの体細胞ゲノム編集コンソーシアムのフェーズIの下で結ばれた3つの異なるグループからの大規模な協力的な努力でした。特に、AAVは、Umass MedでDan Wang、Jote Bulcha、およびGuangping Gaoによって設計および制作されました。キャシー・スノー、キャスリーン・ルッツ、スティーブ・マレーを含むメイン州のジャクソン・ラボのグループは、ほとんどの蛍光イメージング実験を実施しました。ウィリアム・ラゴール、アレクサ・マルティネス、セシリア・リュンバーグ、ジェイソン・ヒーニー、メアリー・ディキンソン、デニス・ランザ、クリストファー・ウォルキーなどのベイラーの研究者は、異なる組織にわたるAAVベクターの分布を調査しました。

「このプロジェクトは、このような傑出した協力者チームなしでは不可能だっただろう」とラゴール博士は言った。 「これは、科学におけるチームワークと複製の価値の素晴らしい例です。ジャクソンラボの同僚の結果を容易に確認することができました。これは、調査結果に対する自信を本当に改善しました。

この作業は、NIH Grants（U42OD026645、U42OD035581、U42OD026635、UG3HL147367、UG3HL151545、R01HL132840、R01DK1244477、R01DK136694、R5894、R01DK136694によって可能になりました。 K01DK128226、CA125123およびRR024574）。さらなるサポートは、Jax Cancer Center（P30CA034196）、Baylor College of Medicine of Medicine and Developmental Disabilities Center（IDDRC）（P50HD103555）、CPRITコアファシリティサポートアワード（CPRIT-RP180672）、およびBCMの定量科学リソース（P30CA125123の定量科学リソース）からのさらなるサポートが提供されました。

Walkey CJ、Snow KJ、Bulcha J、Cox AR、Martinys AE、Mc Ljungberg、Lanza DG、The Giorgi M、Ma、Alves-Bezerra M、CF Suarish、SM Hart、Hilsenbeck SG、Hsu CW、Saville E、Gaitan Y、Hannigan Me、Mirmison Me、Mirginson Y Lt、Heaney JD、Taste G、SA、WR Law。
マウスのAAVトロピズムの包括的なアトラス。
mol ther。 2025 3月5日; 33（3）：1282-1299。 doi： 10.1016/j.ymthe.2025.01.041