科学者は、鎌状赤血球疾患治療の潜在的な新しい遺伝的標的を特定します

ジョンズ・ホプキンス医学と米国、アフリカ、ヨーロッパの他の8つの機関の科学者は、鎌状赤血球症を治療するために編集できる潜在的な新しい遺伝子標的を特定したと言います。

潜在的な標的であるFLT1遺伝子は、タンパク質である胎児ヘモグロビンの産生に貢献しており、その存在は鎌状赤血球疾患のある人の寿命を改善することがすでに知られています。科学者は、鎌状赤血球疾患のある人の胎児ヘモグロビンを増やす方法を探しています、とアンブローズ・ウォンカム、MD、博士号は、ジョンズ・ホプキンス大学医学部の遺伝医学部の医学遺伝学のヘンリー・J・ノットディレクターであり、医学部の医学遺伝学の教授です。

科学者は、3月1日、自然コミュニケーションズの国立衛生研究所からの資金支援を受けて、彼らの研究の結果を発表しました。この研究には、ゲノムワイド関連研究（GWAS）が含まれていました。これは、遺伝子シーケンスデータを分析して、特定の遺伝子のバリエーションを特定の特性または状態で見つけて接続しました。

FLT1は、収集されたGWASデータから特定された科学者が、鎌状赤血球疾患の3,751人の許可を得て使用した胎児ヘモグロビンの14の新しい遺伝的マーカーの1つです。胎児のヘモグロビンは、ヒト胎児の静脈と動脈を介して酸素をシャトルしますが、出生直後にヘモグロビンの成人バージョンに置き換えられます。鎌状赤血球疾患は成体ヘモグロビンのみに影響を及ぼし、赤血球を密集して鎌状赤血球に歪めます。遺伝子編集を介して8％を超えるレベルで出生後の胎児ヘモグロビンを保存することは、鎌状赤血球疾患の患者をより多くの患者に救うための重要で実行可能なアプローチの1つです、とウォンカムは言います。

研究者は、毎年30万人が鎌状赤血球疾患で生まれていると推定しており、その大半はサハラ以南のアフリカにいます。米国では、疾病管理予防センターによると、約100,000人が鎌状赤血球疾患を患っており、大多数は非ヒスパニック系黒人またはアフリカ系アメリカ人です。米国血液学協会によると、これは米国で遺伝性血液障害の最も一般的な形態です。

食品医薬品局が承認した細胞ベースの遺伝子療法は、一般的で重度の状態の患者が成人期でより多くの胎児ヘモグロビンを生成し、長生きするのに役立ちます。ただし、Wonkamは、他の遺伝子バリアントをターゲットにすることでこのアプローチを改善できると述べています。

「より多くの患者を治療するために編集できる新しい遺伝的バリアントを見つけることは、出生時に存在するヘモグロビンのタイプを維持することは、より多くの命を救うために重要です」とウォンカムは言います。

鎌状赤血球疾患の他の治療法には、幹細胞または骨髄移植が含まれますが、これはすべての患者の選択肢ではありません、とウォンカムは言います。

この研究では、ウォンカムと科学者チームは、カメルーン、タンザニア、米国の黒人集団における胎児ヘモグロビンのレベルを調節するより多くの遺伝子をマッピングするために遺伝子ツールを使用しました。

彼らの実験を実施するために、科学者は鎌状赤血球疾患の3,751人のゲノム全体を分析し、ヘモグロビン産生を調節する遺伝子に磨きをかけました。ジェノタイピングツールを使用して、ゲノムのさまざまな領域で14の新しい遺伝子の遺伝子位置を特定しました。染色体13に位置する14の遺伝的マーカーのうち、FLT1は遺伝子発現の最も強いシグナルを有しており、胎児ヘモグロビンの産生における重要な役割を示しています。

「この研究の前に、ヨーロッパが占めている個人の胎児ヘモグロビンを調節する遺伝子の変動のほぼ50％と比較して、アフリカまたはアフリカ系の個人における胎児ヘモグロビンの生産に役割を果たす遺伝子位置の10％から20％しかわかっていませんでした」とWonkam氏は言います。 「この研究で説明されている新しい遺伝的マーカーを使用すると、アフリカの祖先の鎌状赤血球疾患患者における胎児ヘモグロビンの産生に関連する遺伝子の90％が現在知っています。」

研究者は、低酸素設定で分子レベルでFLT1が他の遺伝子とどのように相互作用するかを調べるために次に計画していると言います。科学者はまた、進化の時間においてFLT1がアフリカの集団でより一般的になったときに学ぶことを望んでおり、それは彼らが標的と同様の遺伝子を特定するのに役立つ可能性があります。

研究への資金調達は、国立衛生研究所（1U01HG007459 ‐ 01、U24 -HL -135600）、国立がん研究所（P30 CA021765）、保育財団、およびアメリカのレバノンシリア関連の慈善団体、聖ジュード小児研究の資金を抱えているアメリカのレバノンシリア関連慈善団体によって提供されました。

Wonkam A、Esoh K、Levine RM、Ngo Bitoungui VJ、Mnika K、Nimmagadda N、Dempse Ead、Nkya S、Sangeda RZ、Nembaare V、Morrice J、Osman F、Beer MA、Makani J、Multer N、Lovere G、Lovere G、Steinberg M De、Chimusa ER、Yen JS、Newby GA、Antonarakis SE。
FLT1およびその他の候補胎児ヘモグロビン修飾遺伝子座は、アフリカの祖先における鎌状赤血球疾患における遺伝子座を修飾します。
一般的なナット。 2025 3月1日; 16（1）：2092。doi： 10.1038/s41467-025-57413-5