炎症性メッセンジャーは、アルツハイマー病を燃やしますSciencedaily

そのようなメッセンジャーの1つはInterleukin-12（IL-12）です。細心の分析を通じて、チャリテの神経病理学部のディレクターであるフランク・ヘプナー教授が率いる研究チーム – ベルリン大学、およびベルリン医療システムの生物学研究所のディレクターであるニコラウス・ラジェフスキー教授（MDC-BIMSB）アルツハイマー病の認知症。 「Nature Aging」に掲載された彼らの研究は、新しい併用療法への道を開く可能性があります。

「数十年にわたり、アルツハイマー病の研究は、アミロイドベータとタウの堆積物のみに焦点を当てていましたが、炎症は副作用と見なされていました」とヘプナーは言います。 「2012年、ヘプナーの研究室は、IL-12とIL-23をブロックすることを自然医学において、マウスのアルツハイマー病関連の脳の変化を大幅に減少させたと報告しました。協力するためにRajewsky。

粘着性ともつれた脳細胞

生涯を通じて、細胞は外部刺激に反応するために遺伝的指示を参照します。研究者は単一細胞分析を使用してこのプロセスを観察し、どの遺伝子が読み取られているかを再構築し、数千の個々の細胞のタンパク質に同時に翻訳します。これらの分析は、人工知能と機械学習の助けを借りて分析できる大規模なデータセットを生成します。ただし、単一の細胞シーケンス技術を使用することにおける主要な課題は、個々の細胞を組織サンプルから分離したり、意図しない変更を引き起こすことなく分離することです。 「老化したマウスの脳、特にアルツハイマー病のプラークを持つ脳 – 細胞は非常に詰まって絡まっているので、それらをきれいに分離することはほぼ不可能です」とラジェフスキーは説明します。

彼のチームは数年間、回避策を完璧にしました。細胞全体を分離する代わりに、細胞核を脳組織から抽出し、各細胞に存在するRNAを分析します。 Allen Brain Atlasなどの公開されたデータと相互参照することにより、彼らの方法がすべての細胞集団の代表的なスナップショットを提供することを保証できます。本研究では、80,000を超える細胞核からRNAを配列決定し、データを処理するための特殊なワークフローを開発しました。また、セル間の通信を再構築しました。 「私たちのチームは繰り返し一緒に座って、この非常に複雑なデータを解釈しようとします」とRajewsky氏は言います。 「この骨の折れる早期最適化は非常に重要でした。それがなければ、これらの接続を検出することはできませんでした。」

IL-12がどのようにアルツハイマー病の脳に損傷を与えるか

以前は、クローン病や関節リウマチなどの自己免疫疾患におけるその役割で主に知られていたIL-12は、アルツハイマー病の進行において極めて重要な役割を果たすようです。 2つの重要な脳細胞タイプに損傷を与えます。通常、ミエリンを生成する成熟した乏突起細胞 – 迅速な信号伝達に不可欠な神経繊維の周りの脂肪絶縁層。介在ニューロンは、認知と記憶にとって特に重要です。 IL-12介在ニューロンへの結合により、それらが死ぬことがあります。悪循環が始まります：より多くのミクログリアがIL-12を生成するにつれて、より多くの脳細胞が損傷を維持します。一方、残りの機能的なミクログリアは、追加の細胞破片を除去するタスクによって過負荷になり、したがってアルツハイマー病のプラークを除去できません。

このメカニズムを検証するために、研究者はそれをマウスとヒト組織でテストしました。ヘプナーのチームが細胞培養とマウスモデルでIL-12をブロックしたとき、それらは疾患関連の変化を妨げる可能性がありました。 GöttingenのMax Planck Institute for Multidispidy Sciencesで撮影されたマウス脳組織の電子顕微鏡写真は、IL-12シグナル伝達経路が存在するのか、存在しないかに応じて、ミエリンの構造と神経線維密度がどのように変化したかを示しました。チューリッヒ大学の質量分析分析（リピドミクス）は、脂肪が豊富な断熱層の組成の変化を確認しました。アルツハイマー病患者からの剖検組織の研究により、結果のさらなる確認が得られました。疾患が進行するほど、IL-12が組織に存在しました。ヒトの乏突起膠細胞を持つ細胞培養も、IL-12に非常に敏感でした。

潜在的な併用療法

「現在、このメカニズムの非常に詳細な画像があり、シングルセルテクノロジーが重要な触媒として機能しています。残りの問題は、IL-12が最初にどのような影響を与えるかです。 （dzne）。

この研究には、IL-12をブロックする市場にすでに薬物があるため、この研究には当面の意味があります。研究者は、臨床医が自分の発見に基づいて構築し、臨床試験を開始することを望んでいます。 「これらの薬物が効果的であることが証明された場合、それらは震えの新しい矢印になります。アルツハイマー病には1つの原因があるわけではありません。少なくとも一部の患者では、免疫系によっても1つの軸が制御されます。神経変性を遅くするには併用療法が必要です」 IL-12は血液または脳脊髄液で測定できるため、このようなアプローチは疾患プロセスの早い段階で開始する可能性があると彼は付け加えます。

一方、CharitéとMaxDelbrückCenterのチームは、新しい仮説を調査しています。脳内のマイクロプラスチックはMicrogliaを駆動してIL-12を生成できますか？ 「ミクログリアはマイクロプラスチックの処理に苦労する可能性があり、炎症反応を引き起こします」とラジェフスキーは示唆しています。 「これにより、環境要因と広範囲にわたるリンクが明らかになる可能性があります。」証明されていませんが、両チームはそれを説得力のある重要な研究の方向と考えています。