神経変性の微妙な兆候は、ハンチントン病（HD）の運動症状が現れる最大20年前から、血液、脳脊髄液（CSF）、および神経画像検査を通じて検出できることが、新しい研究で示された。
研究者らは、これらの初期のバイオマーカーが、HDのリスクのある個人の転帰を改善できる新たな介入への道を開く可能性があると考えている。
「運動症状が発症する数十年前に、体細胞のシトシン-アデニン-グアニン（CAG）リピートの拡大率がヒトの線条体ニューロンの最も早期の喪失を予測できることを発見しました」とハンチントン病ディレクターの研究研究者サラ・タブリジ博士は述べた。英国ロンドンのユニバーシティ・カレッジ・ロンドンセンターが語った。 メドスケープ医療ニュース。
「これらの高感度のバイオマーカー測定は、これまで行われたことのない予防試験を計画するのに役立ちます」と彼女は付け加えた。
発見されたのは、 オンラインで公開 1月17日に 自然医学。
バイオマーカーの検索
HD は、10 万人に 5 ～ 10 人が罹患する常染色体優性遺伝疾患であり、ハンチンチン (HTT) 遺伝子、拡張された CAG トリヌクレオチド反復をもたらします。
HD 患者では、体細胞 CAG 拡張として知られるプロセスで配列が継続的に伸長する傾向があります。通常、HD 患者は HTT 遺伝子上に 40 以上の CAG リピートを持ちます。
運動症状が現れる頃には、すでにかなりの線条体神経変性が進行しています。その結果、研究者らは、予防と治療の取り組みを進めるために、病気のプロセスの早い段階でバイオマーカーを確立することを長い間模索してきました。
彼らはまた、HD患者の運動症状は通常30歳から50歳の間に現れるという、この病気が壮年期に発症する理由をより深く理解するためにも取り組んでいる。
その答えを見つけるために、TabriziらはHDヤングアダルト調査のデータを分析した。 Tabrizi氏は、臨床運動診断の約23年前にHD遺伝子拡張（HDGE）参加者73名を募集し、年齢、性別、教育スコアが一致したHD遺伝子拡張なしの参加者81名と比較した。
研究参加者は、ベースライン時と4年半後の追跡調査時に一連の認知検査、臨床検査、精神神経検査を受けました。彼らは両方の時点で脳画像検査、血液検査、CSF検査も受けた。
ベースラインでは、HD 統合病期診断システム (HD-ISS) によって判定されたとおり、HD 患者の 81% が疾患のステージ 0 にあり、線条体の体積が一般集団の体積と等しいことが示されました。このサンプルのうち、17% は病原性バイオマーカーの存在を特徴とするステージ 1 にありました。
4.5 年後の追跡調査では、HD サンプルの 63% がステージ 0 にあり、35% がステージ 1 に進行していました。
神経変性の初期兆候
研究者らがフォローアップ来院時にHD群と対照群を比較したところ、対照群と比較して臨床機能、精神神経機能、または認知機能に有意な低下は見られなかった。
しかし、CSFマーカーはHDGE群で神経変性の初期兆候を示し、神経軸索損傷の指標である神経フィラメント光（NfL）タンパク質の上昇を伴い、対照群と比較してベースラインと追跡調査の間でより急速に増加した（P = .01)。
研究者らは、ベースラインと追跡調査の間で、HDGEを投与された参加者のCSFにおいて、線条体中型有棘ニューロンの神経ペプチドマーカーであるプロエンケファリン（PENK）のレベルが長期にわたって大幅に低下していることを発見したが、対照参加者ではそうではなかった（P = .00044)。
2 つのグループ間の MRI スキャンを比較すると、被殻の萎縮率が著しく高いことが明らかになりました (P = .0000000004) および尾状核 (P = .00000000011) HDGE 参加者の方が対照参加者よりも高い。灰白質の減少に関しても、グループ間で有意な差が見られました（P = .0075)、白質 (P = .014)、および脳全体 (P = .00071)、関連する心室拡張 (P = .000039)。
「神経画像検査の結果は、HD-ISSのステージ0と1の間で、白質の微細構造の微妙な変化を伴う脳萎縮の割合がすでに上昇していることを示唆している」と著者らは書いている。
血液サンプルの DNA 分析により、HDGE グループでは 4.5 年間にわたって体細胞拡大率 (SER) が長期にわたって大幅に増加していることが明らかになりました (P = .00000002)、CAG リピートの長さの影響を受ける顕著な加速度 (P = .00003)。
変化の予測者
年齢と CAG を管理した後でも、ベースラインの NfL と CSF PENK は、時間の経過に伴うすべての脳領域の萎縮の予測因子でした。データが示した。
年齢とCAGを調整した後、尾状核と被殻の変化率はCSF NfLの変化と最も強く関連していた (P = .0003 および P = .00022、それぞれ) および CSF PENK (P = .002 および P = .0001、それぞれ)。
SER の縦方向の増加は、その後の尾状体積の変化率の有意な予測因子でした (P = .01) および CAG による年齢補正後 (P = .03)。また、以前は、その後の被殻体積の変化率の重要な予測因子でもありました。P = .02) 以降 (P = .049) CAG による年齢補正。
初期の疾患バイオマーカーの発見は死後の結果と一致する 勉強 最近出版された 細胞 体細胞CAGリピートの数十年にわたるサイレントな拡大を実証 HTT、結果としてHDの症状を引き起こす神経変性を引き起こします。
この研究では、40 以上の CAG リピートを持つ DNA トラクトが時間の経過とともに拡大し、最終的には数百の CAG の長さになることも明らかになりました。 CAG が 150 以上に達すると、症状が明らかになります。
以前に報告されたデータとこれらの新しい発見を組み合わせると、「ハンチントン病における神経変性を促進する体細胞性CAGリピートの拡大を実際に示している」とタブリージ教授は述べた。 「これらの発見は、体細胞のCAGリピートの拡大が病気を引き起こし、病気が明らかに始まっている線条体の最も初期の喪失を引き起こしていることを示しているため、重要です。」
米国食品医薬品局とクリティカル・パス研究所の招待で、タブリージ氏は2024年にワシントンDCを訪れ、HDの非常に初期段階での予防試験について話し合った。 「計画は下流の病気を防ぐことです」と彼女は言う。
「チャンスの窓」
の研究についてコメントする メドスケープ医療ニュース神経学教授であり、ヒューストンのUTヘルス・ヒューストンのアメリカ・ハンチントン病協会センター・オブ・エクセレンスの所長でもあるエリン・ファー・スティミング医学博士は、「この研究は、体細胞性CAGの拡大を減少または抑制することを目的とした新しい治療標的を支持し、CAGの理解が進む」と述べた。 HDの病因。」
この研究には参加していないファー・スティミング氏は、体細胞性CAGの拡大に関するほとんどのデータは死後研究から得られたものであるため、生存している参加者から早期の指標を見つけることは、利用可能になった場合には疾患修飾療法による介入の潜在的な機会となると指摘した。
さらに、NfLレベルの上昇と、運動症状が始まる何年も前のPENKレベルの低下および神経変性に関する新しいデータとの関連性を裏付けるデータは、ファー・スティミング氏の臨床経験を裏付けていると彼女は述べた。
「HDの遺伝子検査ができるにもかかわらず、臨床診断は通常、運動症状に基づいており、最も明白な兆候は舞踏病です」と彼女は言う。
しかし、重大な運動症状が現れる前に、通常、HD患者には微妙な認知症状、運動症状、または精神症状が現れる可能性がある期間があると彼女は付け加えた。
たとえば、HD の人は、徐々に集中力、注意力、モチベーションを失い、仕事で苦労する可能性があります。また、イライラしたり爆発しやすいため、人間関係に問題が生じる可能性があります。
時間が経つにつれて、これらの問題は機能の独立性に影響を与えるほど重大になります。
「運動症状と同様に神経精神症状や認知症状を考慮することが重要であるため、HD 診断基準を最適化するための継続的な取り組みが行われ、修正された診断基準が提案されています。これは生活の質や自立にも悪影響を与える可能性があります」とファー・スティミング氏は語った。
この研究は、ウェルカム トラスト、CHDI 財団、英国認知症研究所、および英国医学研究評議会から資金提供を受けました。 Furr Stimming 氏は、PTC Therapeutics、Wave Life Science、Latus Bio の諮問委員会の一員であると報告しました。