1736941742
2025-01-15 11:37:00
免疫療法は、患者自身の免疫系を利用して腫瘍と闘う最新のがん治療アプローチです。この治療法は、肺、腎臓、膀胱を含むさまざまな臓器系のがんの治療に驚異的な効果をもたらしていますが、肝臓がんなどの他のがんでは、この治療法の効果ははるかに低いです。肝臓がんの発生率は過去 40 年間で 3 倍近く増加しているため、この矛盾は特に懸念されます。
免疫療法が肝臓がんの治療において効果が低い理由を理解するために、ソーク研究所の科学者たちは、免疫系と肝臓がどのように相互作用するかを詳しく調べました。彼らは、マウスとヒトの肝臓腫瘍を研究しているときに、肝臓内の特定の胆汁酸が、T細胞と呼ばれるがんと戦う免疫細胞の活動に影響を与える可能性があることを発見しました。
研究者らは、T細胞機能障害と腫瘍増殖に関連するいくつかの肝臓胆汁酸を特定し、その産生を阻害することで腫瘍増殖を停止し、既存の腫瘍を縮小することに成功した。彼らはまた、ある特定の胆汁酸、ウルソデオキシコール酸 (UDCA) が肝臓の T 細胞活性にプラスの効果があることも確認しました。実際、栄養補助食品を通じてこの胆汁酸のレベルを高めることは、肝がんマウスの腫瘍増殖を制御するのに十分でした。これらのサプリメントはすでに市販されており、他の肝疾患の治療に使用されているため、研究者らは、これらの患者に対する免疫療法をより効果的にするために、UDCAを肝がん治療計画に組み込むことができると期待している。
調査結果は、 科学 2025 年 1 月 9 日に、免疫細胞が異なる腫瘍環境で異なる挙動を示す理由を説明し、肝がん治療と免疫療法を改善するためのいくつかの新しい分子標的を提供します。
臓器固有の特性とプロセスは免疫応答にどのように影響しますか?肝臓は特に特殊な環境を持っていますが、それが免疫細胞やがん細胞にどのような影響を与えているのかはよくわかっていませんでした。これらの肝臓特有の特徴を調査することで、胆汁酸を調節し、T細胞のパフォーマンスを改善し、患者の転帰を向上させる可能性のあるいくつかの方法を特定しました。」
この研究の上級著者であり、ソーク大学 NOMIS 免疫生物学・微生物病因センター所長のスーザン・ケック教授
この研究の上級著者であり、ソークの免疫生物学および微生物病原性のための NOMIS センター所長であるスーザン・ケック教授
肝臓は 100 種類以上の異なる胆汁酸を生成し、腸内を移動して消化に重要な役割を果たします。 T細胞が肝臓のがんと戦うには、これらの胆汁酸を中心に機能する必要があります。これまでの研究では、過剰な胆汁酸は健康状態の悪化を示し、がんを悪化させる可能性があることが示されていますが、ほとんどの研究では個々の胆汁酸の影響を分離できなかったため、がんにおける胆汁酸の具体的な役割は不明のままでした。
「T 細胞のパフォーマンスがさまざまな臓器、組織、腫瘍でどのように変化するかを考慮することで、がん治療を最適化する方法を検討する上で非常に有利な立場に立つことができます」と、ケチ研究室の元博士研究員で現在は同大学の助教授であるシバ カルティク バラナシ氏は述べています。マサチューセッツ・チャン医科大学の博士。 「このユニークなアプローチをとることで、肝臓内の胆汁酸がT細胞の仕事能力に大きな影響を与えており、したがって有用な治療標的となる可能性があることがわかりました。」
肝腫瘍環境の独特の特徴を調査するために、ソークチームはまず、ヒト肝癌生検中にどの胆汁酸が存在するかをカタログ化しました。彼らは、肝腫瘍サンプル中に抱合型胆汁酸のレベルが上昇していることを発見し、このクラスの胆汁酸が癌の発生に直接寄与しているかどうかを尋ねました。共役胆汁酸を作るBAATと呼ばれるタンパク質を除去したところ、マウスの腫瘍量が減少することが観察された。これは、肝臓がんを患うヒトのBAATレベルを調節することで、免疫療法に対する反応が改善される可能性があることを示す強力な指標である。
次に、20 種類の異なる胆汁酸を分離して、T 細胞の健康に対する個々の影響を調べました。一次胆汁酸は、細胞や組織の損傷を引き起こす可能性のある酸化ストレス、つまり分子の不均衡を誘発する TCDCA と呼ばれるものを除いて、ほとんど影響を及ぼしませんでした。二次胆汁酸の影響ははるかに大きく、LCA と UDCA の 2 つが特に顕著な影響を示しました。
LCA 障害のある T 細胞は小胞体ストレスを引き起こすことで機能し、細胞はタンパク質を適切に折りたたんだり修飾したりできなくなります。 UDCA 改善された T 細胞の機能、肝臓への免疫細胞の動員を促進します。 UDCAの栄養補給は、肝がんマウスの腫瘍増殖を制御するのに十分であり、肝がん患者の免疫療法の有効性を高めるための容易に翻訳可能なアプローチを提供しました。
これらの発見は肝臓がん治療の将来を形作る可能性があり、BAATを減少させてUDCAを増加させると腫瘍の増殖を制御し、T細胞と免疫療法の有効性を改善できることが実証されています。
「我々の発見を臨床に応用するという点では、すでに大きな一歩を踏み出しています。なぜなら、UDCAサプリメントはすでに肝疾患の治療に使用されており、次に肝がんの検査も簡単にできるからです」とNOMIS委員長も務めるケーチ氏は言う。ソークで。 「胆汁酸はその全体像の大きな部分を占めているため、これらすべてにおける腸内マイクロバイオームの役割も調査することに本当に興奮しています。胆汁酸をさらに制御するために、マイクロバイオーム内の「善玉」細菌と「悪玉」細菌をどのように操作できるでしょうか肝臓がんの際、マイクロバイオームはどのように変化するのでしょうか? プロバイオティクスは治療法になるのでしょうか?」
研究チームは、肝がんに役立つ可能性のある食事とマイクロバイオームの操作を探索することに加えて、BAATを標的とすることで他の症状も治療できるかどうかにも興味を持っている。彼らはすでに、慢性肝疾患と肥満も同様に共役胆汁酸を減らすことで恩恵を受ける可能性があると考えています。
その他の著者には、ダン・チェン、メリッサ・ジョンソン、キャスリン・ランド、マイケル・ラポルタ、フィリペ・ホフマン、トーマス・マン、エドゥアルド・カシージャス、カイラス・マンガルハラ、ヴァルシャ・マシュー、ミン・サン、ヤグマール・ファルサコーグル、ティモシー・チェン、ビアンカ・パリシ、ショーナック・デオタ、H.ケイ・チャン、サッチダナンダ・パンダ、エイプリル・ウィリアムズ、ジェラルド・シェデルソーク; UCサンディエゴ校のJin Lee、Yingluo Liu、Cayla Miller、Gen-Sheng Feng。カリフォルニア大学サンディエゴ校のソウラディプタ・ガングリー氏とデバンジャン・ダール氏、およびサンフォード・バーナム・プレビーズ・メディカルディスカバリー研究所。 Sanford Burnham Prebys Medical Discovery Institute の Marcos Teneche、Aaron Havas、Peter Adams。コロンビア大学のアイザック・ジェンセン氏とドナ・ファーバー氏。メモリアル・スローン・ケタリングがんセンター、ワイル・コーネル医科学大学院、パーカーがん免疫療法研究所のアンドレア・シーティンガー氏。そしてダートマス大学のマーク・サンドルッド氏。
この研究は、国立衛生研究所 (NCI CCSG: P30 014195、S10-OD023689、P30 AG068635、P30 CA014195、P01 AG073084、R01 CA240909-04、R21 AI151562、F31CA278581、CCSG Grant) の支援を受けました。 P30CA23100、R01DK137061、R01DK133930、DK120515、R01AI143821、R01AI164772、U01AI163063)、ウェイト財団、ヘルムズリー慈善信託、チャップマン財団、がん研究所、国立がんセンター、NOMIS財団、ソークエクセルレーターズフェローシップ、デイモンラニヨン・フェローシップ、オードリー・ガイゼル寄附生物医学科学講座、アルトマン臨床トランスレーショナル研究所 (KL2TR001444)、サンディエゴ消化器疾患研究センター、およびダートマスがんセンター。
ソース：
参考雑誌:
サウスカロライナ州バラナシ 他。 (2025年)。胆汁酸合成は、肝臓がんの際の腫瘍特異的 T 細胞応答を妨げます。 科学。 doi.org/10.1126/science.adl4100。
#胆汁酸が肝がんの免疫療法にどのような影響を与えるかを研究が明らかに