クリスタル N. デイビス博士
クレジット: リサーチゲート
最近の研究では、オピオイド使用障害 (OUD) リスク アルゴリズムの遺伝的変異は、OUD リスクを特定する際の合理的な基準を満たしていないことが示唆されています。1
「15の臨床的有用性を裏付ける証拠は見つかりませんでした」 [single nucleotide variants] OUDのリスクを予測すると主張されている」とペンシルバニア大学ペレルマン医科大学依存症研究センターのクリスタル・N・デイビス博士率いる研究者らは書いている。
2022 年には、12 歳以上の米国居住者 610 万人が OUD の基準を満たしました。 94.8％が処方鎮痛剤の誤用を認め、40.9％が医師からもらった薬の誤用を報告した。 2015 年以来、オピオイドの過剰摂取による死亡者数は着実に増加しており、リスクにさらされている個人を特定する取り組みが促されています。2
研究によると、ゲノム全体にわたる一塩基変異などの遺伝的変異（3.74%）は、社会人口学的要因（41.32%）よりもOUDリスク分散の原因が少ないことが示されています。1それにもかかわらず、研究者らは、原因遺伝子を含むOUDの遺伝的リスクアルゴリズムを開発しました。神経報酬系に対する推定効果に基づいて候補を決定します。
米国食品医薬品局 (FDA) は最近、15 個の一塩基変異体を組み込んだ OUD リスク アルゴリズムに市販前承認を与えました。ただし、このアルゴリズムの添付文書には、「…検出された 15 個の多型が、OUD に関連する脳の報酬経路に関与している」と記載されていますが、関連性を裏付ける引用は含まれていません。すべての遺伝子変異体は候補遺伝子の研究を通じて特定されました。
これらの遺伝子変異の臨床的関連性は依然として不明であり、そのほとんどはゲノムワイド関連研究での検証が不足しています。遺伝的予測モデルは、地理的起源が異なる個人など、遺伝的類似性のパターンの変動に起因するバイアスの影響も受けやすいです。
研究者らは、15の遺伝子変異が個別にOUDに関連しているかどうか、遺伝子変異が全体としてOUDリスクの分散をどの程度説明しているか、遺伝子変異がOUDリスクではなく遺伝的類似性に関連しているかどうか、および基本的な問題であるかどうかを評価するために症例対照研究を実施した。年齢や性別などの人口統計学的特徴は、遺伝的変異よりも正確にOUDリスクを予測しました。
この研究には、オピオイドに曝露された全米のミリオン退役軍人プログラムの参加者452,664人が含まれていた。 OUD 症例は、薬局記録などの電子医療記録データから収集されたデータと診断コードを使用して特定されました。
参加者の平均年齢は61.15歳で、90.46%が男性でした。サンプルには、ヨーロッパ系 (67.46%)、アフリカ系 (20.90%)、アメリカ系混合 (9.50%)、東アジア系 (0.81%)、南アジア系 (0.07%) の祖先が含まれていました。
遺伝的類似性を考慮していないモデルでは、15 個の変異のうち 13 個が OUD リスクに関連していることが示されました。遺伝的類似性を考慮すると、この数は 3 に減りました。
局所的な遺伝的類似性の分析では、3 つの遺伝的変異が OUD リスクと関連していましたが、それはヨーロッパの超集団と遺伝的に類似した個人においてのみでした。
ロジスティック回帰分析により、15 個の候補遺伝子が OUD リスクの変動の 0.40% を占めることが明らかになりました (AUROC、0.54)。場所特異的モデルのうち、ヨーロッパのグループでは 7 つの遺伝的変異、アフリカのグループでは 2 つ、アメリカのグループでは 1 つが OUD に関連していました。
アンサンブル機械学習モデルは、ランダムな推測よりも 15 のバリアントによる OUD リスクの特定において優れたパフォーマンスを発揮しました。このモデルは、参加者の 52.83% を OUD と正しく分類しました (95% CI、52.07 ～ 53.59%)。
ただし、場所固有の分析の精度はランダムな推測を超えることはありませんでした: ヨーロッパ (50.65%、95% CI、49.67% ～ 51.62%)、アフリカ (50.53%、95% CI、49.09% ～ 51.96%)、および混合アメリカ ( 49.69%; 95% CI、47.21%-52.16%)。
年齢と性別だけで変動の 3.27% を占めました (AUROC、0.66)。遺伝的に推定された祖先モデルを組み合わせた場合、年齢と性別により、15 の遺伝的変異よりも正確な OUD リスク推定値 (59.49%、95% CI、58.82%-60.16%) が得られました。
この研究は最終的に、OUD リスクアルゴリズムに含まれる遺伝子変異の候補が合理的な基準を満たしていないことを示し、このアルゴリズムを臨床ケアに使用すると、高率で偽陽性および偽陰性の結果が生じる可能性があることを示唆しています。
「特に、臨床医は15の遺伝的変異よりも個人の年齢と性別を使用してOUDリスクをより正確に予測できる可能性がある」と研究者らは書いている。 「FDAによって承認された検査は標準的な臨床評価を補完することを目的としていますが、その使用によりさらなる利益がもたらされる可能性は低く、むしろ臨床医や患者に誤った潜在的に有害な情報が与えられる可能性があります。」
参考文献
- Davis CN、Jinwala Z、Hatoum AS、他オピオイド使用障害の遺伝的リスクを予測するために設計されたアルゴリズムからの候補遺伝子の有用性。 JAMAネットオープン。 2025;8(1):e2453913。 doi:10.1001/jamanetworkopen.2024.53913
- アーマド・F、チセウスキー・J、ロッセン・L、サットン・P。暫定的な薬物過剰摂取による死亡者数。 2024 年 8 月 14 日更新。2025 年 1 月 14 日にアクセス。
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#OUDリスクアルゴリズムの遺伝子変異はリスク特定の基準を満たしていない
2025-01-14 20:04:00