新たな遺伝子変異ががんの増殖を抑制することが判明

UTサウスウェスタン医療センターの研究者は、免疫系の力を利用して黒色腫や潜在的に他の癌の増殖を遅らせる遺伝子変異を特定した。彼らの発見は、 出版された で 実験医学ジャーナル、既存のがん免疫療法の成果を改善する新しい治療法につながる可能性があります。

「私たちの研究結果は、いつか広範囲のがんを抑制するために使用できるまったく新しいタイプの治療標的を示唆しています」と、UT大学の宿主防御・免疫遺伝学センターの助教授、Hexin Shi博士は述べた。南西部。

Shi博士は、宿主防御遺伝学センター所長で免疫学・内科学教授のブルース・ボイトラー医学博士と共同で研究を主導した。ボイトラー博士は、哺乳類が感染を素早く感知して炎症反応を引き起こすことを可能にする重要な受容体ファミリーの発見により、2011 年ノーベル生理学・医学賞を受賞しました。彼は、UTSW のハロルド C. シモンズ総合がんセンターのがん研究プログラムにおける細胞ネットワークのメンバーでもあります。

研究者らは、変異するとがんを発生させ、推進するがん遺伝子として知られる多くの遺伝子を特定した。科学者らは長い間、がんを防ぐ変異がヒトゲノムにも存在すると推測してきたが、これらの遺伝子変異を持つ人々は他の人々と比べて明らかな違いを示さないため、被験者を研究して変異を発見するのは困難だとシー博士は説明した。

腫瘍耐性を与える遺伝子を探索するために、Drs. Shi 氏と Beutler 氏、および UTSW の同僚は、さまざまなマウス モデルを作成しました。 遺伝子変異 次に、腫瘍が発生しないか、または癌の増殖が制限されているマウスを検索しました。次に、彼らはボイトラー研究所で最近開発された、自動減数分裂マッピング (AMM) と呼ばれる方法を使用しました。これは、突然変異マウスの興味深い異常な特徴を原因となる突然変異まで追跡します。

研究者らはすぐに、H2-Aaと呼ばれる遺伝子に焦点を当てた。この遺伝子の変異したコピーを 2 つ保有し、H2-Aa タンパク質を完全に欠損させたマウスは、多くの場合、暴露後に腫瘍の増殖を示さなかった。 黒色腫細胞。 1つの変異コピーを保有するマウスは、厳密に「野生型」型の遺伝子を保有するマウスと比較して、成長が著しく低下した。 H2-Aa は、MHC クラス II と呼ばれる免疫タンパク質の一部を生成する役割を果たします。これは、免疫システムが自己タンパク質と非自己タンパク質を区別し、潜在的な侵入者を攻撃する準備を整えるのに役立ちます。

使用する 遺伝子工学研究者らは、H2-Aaのがん支持機能を、樹状細胞と呼ばれる免疫細胞のサブクラスの表面に存在することに絞り込んだ。これらの細胞のみで H2-Aa を除去するだけで、体全体で H2-Aa が存在しない状態を模倣するには十分でした。研究者らが野生型マウスで発生した腫瘍とH2-Aaを欠くマウスで発生した腫瘍を比較したところ、 突然変異マウス より多くの樹状細胞と腫瘍と闘う CD8 T 細胞が浸潤しており、抗がん免疫活性を抑制する制御性 T 細胞ははるかに少ないものでした。

変異体 H2-Aa と同じ効果をもたらす医薬品を求めて、研究者らは、H2-Aa に対するモノクローナル抗体 (他のタンパク質の効果をブロックするタンパク質) を開発しました。この抗体は、黒色腫腫瘍を患うマウスに送達されるとかなりの抗がん効果を示しましたが、研究者らが同じマウスを免疫療法の一種であるチェックポイント阻害剤でも治療すると、その効果は大幅に増強されました。一方、それがなければ、 モノクローナル抗体 H2-Aa に対して、チェックポイント阻害剤は癌の増殖に影響を与えませんでした。

ボイトラー博士は、このタンパク質や他の密接に関連したタンパク質のヒト型を標的とするモノクローナル抗体が同様の効果をもたらし、それ自体が実行可能ながん治療法として、あるいは免疫療法治療の促進として機能する可能性があると示唆した。このアイデアは最終的には臨床試験で検証されるかもしれない、と同氏は語った。

「黒色腫患者の半分から3分の2はチェックポイント阻害剤に反応しません」とボイトラー博士は述べた。 「これらの調査結果は、誰もが対応できるように支援できれば非常に役立つかもしれません。」