シカゴ大学の研究者らは、接着 GPCR の完全な構造を明らかにし、より標的を絞った薬物治療につながる可能性のある新しい活性化メカニズムを明らかにしました。
の研究者 シカゴ大学 接着 G タンパク質共役受容体 (aGPCR) は、組織の成長、免疫応答、器官の発達などのプロセスに不可欠なタンパク質ファミリーです。この研究は、aGPCR の完全な構造を捕捉し、別の活性化メカニズムを明らかにすることで、標的薬剤の開発に新たな可能性を切り開きます。
ヒトにおける GPCR の 2 番目に大きなファミリーである接着 GPCR は、細胞が互いに接着し、体全体にシグナルを伝達するのを助けます。 aGPCR はさまざまな生物学的プロセスにおいて重要な役割を果たしており、aGPCR の機能不全はがん、脳障害、成長異常などの疾患に関連しています。しかし、その重要性にもかかわらず、aGPCR の大きく複雑な構造と研究に伴う課題のため、aGPCR を標的とする薬剤は現在存在しません。
「これにより、接着 GPCR の薬剤投与に新たな機会が開かれます。なぜなら、細胞外領域が膜貫通領域と連絡していることが示されたからです」と、シカゴ大学の生化学および分子生物学の准教授であり、この論文の主著者であるデメット・アラチ博士は述べています。に発表された研究 ネイチャーコミュニケーションズ。
構造的なマイルストーン
GPCR は細胞膜に埋め込まれたタンパク質で、FDA が承認した医薬品の約 35 パーセントのメカニズムにおいて重要な役割を果たしています。他の GPCR とは異なり、接着 GPCR (aGPCR) は、細胞膜を越えて細胞外の空間に広がる独特の大きな細胞外領域を持っています。この外部領域は分子や他の細胞受容体に結合し、細胞内のコミュニケーション経路を引き起こします。
研究者らは、極低温電子顕微鏡 (cryo-EM) を使用して、細胞外領域および細胞の膜貫通領域との相互作用を含む、完全な aGPCR の既知の最初の構造を捕捉しました。 Araç 博士の研究室は、全長 aGPCR の複雑な構造をマッピングするために 10 年以上研究を続け、最終的に、脳の発達、ADHD、およびいくつかの癌に関連する分子である受容体ラトロフィリン 3 の使用に成功しました。
大学院生のシモン・コルドン博士は、イメージングのために複雑な細胞外領域を安定化する取り組みを主導しました。シカゴ大学のアントニー・コシアコフ博士と協力して、チームは受容体を安定化する合成抗体を開発し、クライオEMを使用してその完全な構造を捕捉できるようにしました。
代替のアクティベーションメカニズム
ドラッグデザインの未来
この研究の意味は構造生物学をはるかに超えています。 aGPCR がどのように機能するかをより明確に理解することで、研究者は細胞外領域を正確に標的とする薬剤を設計できるようになります。これらの薬剤は他の GPCR への結合を回避し、副作用のリスクを軽減します。
「これは癒着 GPCR の薬剤投与の未来になる可能性があります」と Araç 博士は言いました。 「この利点は、細胞外領域が互いに大きく異なるため、他の受容体に結合せず、望ましくない副作用を引き起こさない薬剤でその領域を標的にできることです。」この研究は、 国立衛生研究所の シカゴ生物医学コンソーシアムそして 国立がん研究所これは、aGPCRを実行可能な薬剤標的として探索する上での転換点となる。ヒトでは 33 個の aGPCR が同定されており、新しい治療法の可能性は非常に大きくなっています。
この研究は、 ネイチャーコミュニケーションズ。
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2024-12-27 08:06:00