改変された T 細胞は、患者が CAR T 細胞療法に対する抵抗性を克服するのに役立つ可能性がある

シティ・オブ・ホープの医師研究者らは、キメラ抗原受容体（CAR）T細胞療法抵抗性のメカニズムを克服するのに役立つ機能をT細胞に追加する方法を開発した。彼らの新しいシステムの概要は次のとおりです。 論文が出版されました で 自然生物医工学。

CAR T 細胞療法はがん治療に革命をもたらし、一部の血液がんに強力な選択肢を提供します。しかし、完璧な治療法はなく、一部の患者はCAR T細胞療法に抵抗性を示します。

「歴史的にこの分野では、人々は腫瘍が免疫療法を回避するために使用する個々の戦略を克服しようとしてきました。現在のベクターシステムのDNAパッケージング能力には限界があるため、複数の戦略に抵抗するようにT細胞を操作することは困難でした」とスコット・E・ジェームス医学博士は述べた。 Ph.D.、シティ・オブ・ホープの血液学および造血細胞移植部門の臨床助教授であり、論文の筆頭著者。 「私たちは、複数の腫瘍回避機構を同時に克服することを目的として、T細胞の多くの特徴のコード化を促進する新しい方法を開発しました。」

現在承認されているCAR-T細胞療法には時間がかかる 免疫細胞 患者の血流から抽出され、癌細胞上にある 1 つの特定のタンパク質または抗原を認識して結合する CAR を生成するように患者を再プログラムします。次に、遺伝子操作された T 細胞が患者の体内に再導入され、そこで結合している標的の腫瘍細胞を破壊します。ただし、標的抗原の発現が低く、T 細胞がそれを「認識」することが困難になるなどの問題が発生する可能性があります。

「腫瘍は基本的にT細胞には見えなくなります」とJames博士は説明した。 「解決策の 1 つは、複数の異なる抗原または分子を同時に追跡することでした。一般に、ほとんどのアプローチでは 2 つの抗原を標的にする必要がありましたが、このプロジェクトでは新しい戦略を使用して最大 4 つの抗原を標的にすることができました。」

しかし、複数の CAR を T 細胞に追加するだけでは簡単ではありません。

ジェームス博士は、この問題をコンピュータのストレージ容量が不足することに例えます。 zip またはフラッシュ ドライブ (この場合は追加の遺伝子導入システムまたはベクター) を使用すると、ストレージ容量が 2 倍になります。

「単一ベクターアプローチの使用に基づいて、細胞に取り込むことができる遺伝情報の量には限界があります」と彼は言いました。 「2 つのベクターを使用し、両方のベクターを受け取った細胞を選択的に精製することで、新しい細胞プログラムをコード化するために利用できるスペースの量を 2 倍にすることができます。」

メモリアル・スローン・ケタリングがんセンター、ワイル・コーネル医科大学、ペンシルバニア大学、国立衛生研究所の協力者であるジェームス博士と、シティ・オブ・ホープ・ロサンゼルス会長のマーセル・ヴァン・デン・ブリンク医学博士、および国立医療センターおよび主任医師は、デュアルベクターアプローチを使用して遺伝情報容量を 2 倍にし、複数の抗原を同時に標的にすることができるシステムを設計しました。

また、がん細胞からの負のシグナルを正のシグナルに変えるスイッチ受容体の使用を可能にし、腫瘍回避の別のメカニズムである T 細胞の枯渇を軽減します。このアプローチは、最大 4 つの抗原と 3 つのスイッチ受容体を使用してテストされ、抗腫瘍活性が向上し、T 細胞がより多く増殖し、より長く生存することが示されました。研究者らによって「zip-sorting」と名付けられたこのシステムは、新しい細胞療法を構築および比較するための強力な方法論を提供します。

「私たちはこのプラットフォームを構築し、研究者が 2 倍の量の遺伝情報を T 細胞に送れるようになりました」と James 博士は述べました。 「このシステムの有用性を実証するために、T細胞が複数の標的分子に反応し、腫瘍細胞による免疫抑制に抵抗できるように、複数の受容体を備えたT細胞を設計しました。」

これまでの研究はマウスモデルで行われてきたが、ヒト細胞での方法を研究するためにジップソートを最適化することが期待されている。たとえば、研究チームは、多数のスイッチ受容体をテストして、どの組み合わせが最も効果的かを調べるプロジェクトに取り組んでいます。

「我々の原理実証実験は、複数の腫瘍耐性機構を同時に克服するようにT細胞を操作できることを実証しており、これは臨床応用に大きな期待を寄せている」と研究の上級著者であるヴァン・デン・ブリンク博士は述べた。

ジップソーティングを使用してCARを追加し、受容体をスイッチすることに加えて、この技術は、T細胞の増殖を促進する可能性のある転写因子の追加や、T細胞が活性化しすぎた場合にT細胞を枯渇させる安全スイッチなど、他の用途にも応用できる可能性があると博士は述べた。ジェームズは言った。

「T細胞にこれまでと同じくらい多くの機能を組み込んで、通常は抑制的である腫瘍微小環境においてT細胞の活性を維持できることは驚きでした」とJames博士は語った。

「私たちは現在、複数の免疫回避戦略を回避できる細胞を設計できるようになりました。これは、これらすべての戦略に対する耐性を同じ細胞内で一度に同時に設計することは、以前は重要な課題でした。他に何ができるかを見るのが楽しみです」 CAR T細胞療法の長期的な有効性をさらに高めるために追加することができます。」