数十年前からある麻酔薬ケタミンは、重度のうつ病の治療に大きな変革をもたらす可能性があるが、脳の細胞や回路に正確にどのような影響を与えるのかなど、この薬の仕組みについては依然として多くの疑問が残っている。
これらの疑問に答えるために、研究者たちは、生後数日の小さなゼブラフィッシュという、ありそうもない動物に注目しています。
体長数ミリメートルの半透明のゼブラフィッシュは、人間とまったく同じように落ち込むわけではないかもしれないが、魚は「諦める」行動を示す。つまり、どこにもたどり着けないと悟ると泳ぐのをやめるという、科学者が研究に利用している受動的な行動である。動物のうつ病。
この行動、ゼブラフィッシュの脳全体を画像化する能力、および独自の仮想現実システムを利用することにより、HHMI のジャネリア リサーチ キャンパス、ハーバード大学、およびジョンズ ホプキンスの研究者チームは、ゼブラフィッシュの脳内でケタミンが作用する場所、つまり支持細胞を発見しました。ニューロンではなくアストログリアと呼ばれます。
ジャネリアの科学者らによる以前の研究では、アストログリアが魚にいつ諦めるべきかを伝えるカウンターとして機能することが判明した。魚がどこにもたどり着けないと認識すると、泳ぎが激しくなり、アストログリアの活動が活発になります。アストログリアの活動が閾値に達すると、細胞はニューロンに魚に泳ぎを止めるよう信号を送ります。
新しい研究では、ケタミンに短時間曝露すると、アストログリアが過剰に刺激されて「諦める」行動が永続的に抑制されることが判明した。この過剰刺激は、アストロサイトを活性化するノルアドレナリン作動性ニューロンをケタミンが刺激することによって起こり、その後アストログリアカウンターの感受性を低下させ、たとえどこにも到達できない場合でも魚が通常通りに泳ぎ続けるようになるようです。
「私たちの論文は、これらの非神経細胞集団であるアストログリアが非常に重要な役割を果たしており、これらの抗うつ化合物の重要な効果の一部はアストログリアの生理機能の変化を経て起こることを示唆しています」と、共同博士課程の学生であるアレックス・チェンは述べています。ジャネリア大学のアーレンス研究室とハーバード大学のエンガート研究室のメンバーであり、この論文の共同筆頭著者でもあります。
アストロサイトがマウスでも同様に活性化されていることも示した研究チームの発見は、研究者が抗うつ薬が脳内でどのように作用するかをより明確に把握するのに役立ち、より安全で効果的なうつ病治療薬の開発につながる可能性がある。抗うつ薬が分子レベルでどのように作用するかを理解することは、何十年にもわたって科学者を困惑させてきましたが、研究の多くはニューロンに対する薬の影響に焦点を当てていました。
「私たちの研究は、新しい治療法を見つけるためにこれらのアストロサイトをターゲットにすることは興味深い方法である可能性があることを示唆していると思います」と、Engert Labの博士課程の学生であり、論文の共同筆頭著者であるMarc Duque Ramírezは述べています。
ゼブラフィッシュを使用したケタミンのテスト
アーレンス研究所は以前の研究で、ゼブラフィッシュが無益性誘発受動性、つまり「諦める」として知られる特性を示すことを示していたが、これはげっ歯類にも見られる行動である。研究者らは仮想現実セットアップを使用して魚を所定の位置に固定し、さまざまな視覚パターンを示しました。魚は後退を模倣するパターンを見ると、前に泳ぐかのように尾を小刻みに動かしました。パターンが所定の位置に留まるシミュレーションに変わると、動物は最初はもがきますが、その後諦めて消極的になり、泳ぐのをやめます。
新しい研究で研究者らは、ケタミンがこの諦め行動を1日以上抑制したことを示した。魚は泳ぎが効果的でないときでも苦戦していましたが、簡単には諦めず、消極的になりませんでした。
著者らはまた、サイケデリック化合物などの他の速効性抗うつ薬もテストし、ケタミンで観察されたのと同様に受動性が低下することを発見しました。一方で、慢性的なグルココルチコイドなどのストレスを誘発する治療は、諦め行動を増加させました。
画像化によりアストログリアに対する作用が明らかになる
次に研究チームは、薬物が魚の脳内で何をしているかに注目した。アーレンス研究所による以前の研究では、諦めの行動は放射状アストロサイトと呼ばれるグリア細胞の一種と関連していることが判明した。
全脳イメージングにより、ケタミンがアストロサイトのカルシウム量を増加させることが明らかになり、投与後何分間もこの薬剤がこれらの細胞を活性化したことが示されました。研究者らは、アストログリアのカルシウムの短期間または急速な増加が諦め行動を促す可能性があるが、ケタミンによるカルシウムの洪水の後遺症により、諦め行動を引き起こす無益信号に対するアストログリアの反応が低下し、魚がこれらの行動においてより頑健になるのではないかと考えている。将来、あきらめる可能性が低い状況。
「ケタミン投与中にケタミンが非常に活性化されていたため、脱感作されたのです」と、この論文の上級著者であるジャネリア・シニア・グループ・リーダーのミーシャ・アーレンス氏は言う。 「それは冷水シャワーを浴びたときのようなものです。その後は寒さに対して少し鈍感になりますが、細胞レベル、分子レベルでの違いです。」
研究者らは、これと同じメカニズムが哺乳類でも働いていることも発見した。ジョンズ・ホプキンス大学の大学院生で、この論文の共同筆頭著者でもあるエリック・スー氏は、マウスのアストロサイトが「諦める」行動を示したときとケタミンにさらされたときの両方で同様に活性化されることを発見した。
「種を超えた保存のこの証拠は、同様のメカニズムが人間にも存在する可能性を高めます」と、ジョンズ・ホプキンス大学の神経科学教授であり、この論文の上級著者であるドワイト・バーグルズ氏は言う。
研究チームの研究は、ケタミンがノルエピネフリンレベルを上昇させることによってアストロサイトに作用していることを実証しているが、それがどのように作用し、結果としてニューロンとアストログリアの生理機能がどのように変化するのかはまだ不明である。しかし、この発見はうつ病におけるアストログリアの潜在的な役割を示しており、今後の研究に役立つ可能性がある。
「これらの結果を文字通りに受け取ることには注意する必要がありますが、これは哺乳類の脳の一部のモデルになる可能性があります」とアーレンズ氏は言う。
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#意気消沈したゼブラフィッシュが脳内でケタミンがどのように作用するかを明らかにする
2024-12-17 20:48:00