彼らは、なぜ私たちが食べるものが癌や HIV に対する免疫反応を決定するのかを説明しています

スペイン、マドリッド / AGENCY SINC.- 朝食をスクランブルエッグにするかリンゴにするかで、その日がうまくいくか壊れるかはおそらく決まりません。しかし、細胞にとっては、類似した微視的な栄養素の間の決定が、あなたの完全なアイデンティティを決定する可能性があります。

ソーク研究所の免疫学者チームが栄養と細胞のアイデンティティの間の複雑な関係についての新しい枠組みを明らかにするまで、栄養素の好みが細胞のアイデンティティに影響を与えるかどうか、そしてどのように影響するかは科学者にとって長い謎でした。

その答えは、研究者がさまざまな種類の免疫細胞を調査する中で得られました。免疫系は病原体と戦うために特殊な「エフェクター」T 細胞に依存していますが、HIV や癌などの慢性感染症では、これらの細胞が永続的に活性化することで、戦い続けることができない「疲れ果てた」 T 細胞に変化する可能性があります。新しい研究で、ソークの科学者らは、酢酸塩からクエン酸塩への栄養の切り替えが、活動的なエフェクター細胞から疲弊した細胞への切り替えという、T細胞の運命を決定する上で重要な役割を果たすことを発見した。この発見は、代謝変化が T 細胞のアイデンティティにどのように影響するかを浮き彫りにし、免疫機能を維持する介入への道を開きます。

さまざまな栄養素が細胞の遺伝子の発現、機能、アイデンティティを変化させる可能性があるという発見は、科学者に体全体の栄養と細胞の健康の関係についての重要な理解をもたらします。また、がんや HIV などの慢性疾患に対して T 細胞の活性を維持し、エネルギー的に最適化するために、これらの栄養素依存メカニズムを標的とした新しい治療法の開発も可能になる可能性があります。

調査結果は、 科学: 2024 年 12 月 12 日。

「『私たちは食べたもので決まる』という言葉をご存知ですか？

そうですね、私たちはこれが細胞内で実際に機能する方法を発見しました」と教授は言います。 スーザン・ケーチ、研究の上級著者であり、ソーク大学の NOMIS 議長の保持者。 「これは 2 つのレベルで非常に興味深いことです。基本的なレベルでは、私たちの研究結果は、細胞の機能がその栄養に直接関係している可能性があることを示しています。 「より具体的なレベルでは、これはT細胞がどのように機能不全に陥ったり枯渇したりするのか、そしてそれを防ぐために何ができるのかについて新たな光を当てています。」

代謝は細胞の中心的なプロセスであり、 栄養素 の中へ 代謝物 y エネルギー栄養素はすべての細胞活動のリソースを提供しますが、最初に代謝産物と呼ばれるより小さな分子に分解する必要があります。代謝物には、促進などのさまざまな用途があります。 エピジェネティックな制御、細胞の DNA の形状を変化させ、さまざまな遺伝子のアクセス可能性を変えるプロセス。特定の時点で細胞内で発現される遺伝子は、細胞全体の挙動とアイデンティティを決定します。

研究チームは、「代謝におけるこの変化は、エフェクター T 細胞を枯渇した T 細胞に変えるエピジェネティックな変化の原因ではないでしょうか?」と尋ねました。栄養と枯渇した T 細胞の分化の間に関連性はありますか?

最も重要で一般的な代謝産物の 1 つはアセチル CoA です。これはエフェクター細胞と枯渇した T 細胞の両方によって産生されますが、興味深い違いがあります。疲弊した T 細胞は、酢酸を使用する ACSS2 と呼ばれるタンパク質ではなく、クエン酸を使用する ACLY と呼ばれるタンパク質を使用してアセチル CoA を生成する傾向があります。

疲弊した T 細胞におけるクエン酸を利用する ACLY と、エフェクター T 細胞における酢酸を利用する ACSS2 の優先的な活性は、チームの好奇心を刺激し、両方の T 細胞サブタイプにおけるこれらの代謝タンパク質の産生を遺伝学的に調査することになり、ACSS2 遺伝子の発現が正常であることを発見しました。機能的な T 細胞ではより高度に発現されますが、マウスおよびヒトの組織サンプルの枯渇した T 細胞では劇的に減少しました。対照的に、ACLY 遺伝子はエフェクター細胞と疲弊した T 細胞の両方で同様に発現され、疲弊した細胞では発現がわずかに高かった。これは、T細胞が機能状態を維持するにはACSS2を発現する必要があり、疲労するとACLYへの依存性が高まることを示唆している。

その発見を検証するために、彼らはT細胞に侵入し、ACLYとACSS2遺伝子を1つずつノックアウトしたところ、ACLYの欠失がT細胞の抗腫瘍活性を増加させるのに対し、ACSS2の欠損はその逆であり、発現の違いを見て効果が低下することを発見した。 ACLY と ACSS2 の研究により、これらのタンパク質に由来するアセチル CoA が疲弊した T 細胞の形成を決定している可能性があるかどうかについて一連の疑問が生じました。

「細胞が使用する栄養素の種類によって細胞の遺伝子発現とアイデンティティが変化することを発見して、私たちは驚き、興奮しました。これは、慢性疾患と戦うためのより良い準備を整える治療をターゲットとするまったく新しい栄養素依存のプロセスがあることを意味します」とShixin Ma氏は述べています。 、この研究の筆頭著者であり、ケーチ研究室の博士研究員でもあります。

疲弊した T 細胞は、ACSS2 を放棄し、ACLY に大きく依存しており、両方の栄養素が同等に利用可能であるにもかかわらず、アセチル CoA を生成するためにクエン酸塩の使用量を増やし、酢酸塩の使用量を減らすことを強いられていました。詳細な検査により、研究者らは、それがACSS2を介して酢酸塩に由来するか、ACLYを介してクエン酸塩に由来するかに応じて、他の点では同一であるアセチルCoAの2つの異なるプールが核内の異なる場所（細胞のDNAが保存されている場所）に蓄積していることに気づきました。次に、特定の栄養素グループのそれぞれが、DNA を再構築し、どの遺伝子が発現して細胞の挙動やアイデンティティを変化させるかに影響を与えるタンパク質である、独自のヒストン アセチルトランスフェラーゼに関連付けられました。

一種のドミノ効果で、元の栄養素が最終的に T 細胞の運命を決定します。(1) 代謝酵素 (ACSS2 または ACLY) が使用される栄養素を決定し、(2) 代謝酵素がアセチル CoA の位置を決定します。 3) アセチル CoA の位置により、どの遺伝子修飾ヒストン アセチルトランスフェラーゼが活性化されるかが決定され、(4) それらのヒストン アセチルトランスフェラーゼは細胞の同一性を維持したエフェクター T 細胞または枯渇した T 細胞アイデンティティへの切り替えを促進します。

栄養と細胞のアイデンティティーの間のこの新しい関連性は、T 細胞のアイデンティティーの枯渇に関する新たな説明を提供し、ひいては T 細胞をより長く活性化させる可能性のある将来の治療法に多数の新しいターゲットを提供します。

「これは実際、これまでに見たことのない根本的なコンセプトです」とケーチ氏は言います。 「私たちは、細胞の栄養素の好みに基づいて、細胞のアイデンティティと機能に明らかな影響を及ぼしていることを確認しています。これらの発見の影響は免疫療法や免疫学に限定されません。体内のあらゆる種類の細胞 「これらの代謝プロセスを利用するため、私たちが発見したものから他の多くの発見や治療上の革新が生まれる可能性があります。」

他の著者には、トーマス・マン、スティーブン・チャオ、ブライアン・マクドナルド、ヤグラム・ファルサコーグル、リズマリー・ガルシア＝リベラ、フィリペ・アラウホ・ホフマン、シハオ・シュー、ビクター・ドゥ、ダン・チェン、ジェシー・フルギウエレ、マイケル・ラポルタ、エミリー・ジェイコブス・オブ・ソークが含まれる。ヴァン・アンデル研究所のマイケル・ダハビエ、リサ・デキャンプ、ブランドン・オズワルド、ライアン・シェルドン、アビゲイル・エリス、ラッセル・ジョーンズ。カリフォルニア大学アーバイン校の Won-Suk Song 氏と Cholsoon Jang 氏。ソークの H. Kay Chung 氏とノースカロライナ大学チャペルヒル校。南カリフォルニア大学のLongwei Liu氏とYingxiao Wang氏。そしてカリフォルニア大学サンディエゴ校のPeixiang He氏。

この研究は国立衛生研究所（R01 AI066232、R21 AI151986、R01 AI165722、R01 AA029124、EB R01 029122、GM R35 140929、K00CA222741、P30 CA01495、S10-OD023689、 S10 OD034268、P30 AG068635、T32CA009370）、チャップマン財団およびヘルムズリー慈善信託、ポール G. アレン家族財団、ヴァン アンデル研究所、米国肝疾患研究協会財団、エドワード財団マリンクロッド ジュニア、がん研究所、デイモン・ラニヨンがん研究財団、同基金の博士研究員フェローシップソークのパイオニア。

土井： 10.1126/science.adj3020

雑誌

科学:

タイトル

栄養素によって駆動されるヒストンコードが枯渇した CD8+ T 細胞の運命を決定する

著者

Shixin Ma、Michael S. Dahabieh、Thomas H. Mann、Steven Zhao、Bryan McDonald、Won-Suk Song、H. Kay Chung、Yagmur Farsakoglu、Lizmarie García-Rivera、Filipe Araujo Hoffmann、Shihao Xu、Victor Y. Du、Danチェン、ジェシー・フルジュエレ、マイケル・ラポルタ、エミリー・ジェイコブス、リサ・M.デキャンプ、ブランドン・M・オズワルド、ライアン・D・シェルドン、アビゲイル・E・エリス、リュウウェイ・リウ、ペイシャン・ホー、インシャオ・ワン、チョルスーン・ジャン、ラッセル・G・ジョーンズ、スーザン・M・ケーチ

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